米拉贝隆治疗膀胱过度活动症的药物经济学系统评价

王鹏，李佳莲，王乔羽，林勇，袁浩宇（成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院药剂科，成都 610051）

国际尿失禁协会将膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）定义为无确切感染性与病理性改变，而出现了尿急等症状的一种下尿路症候群[1]。中国流行病学调查结果显示，OAB 发病率约为6.0%。41 岁以上人群发病率为11.3%。在年龄大于70 岁的人群中，发病率更是高达28.4%[2]。

美国泌尿外科协会与中国泌尿外科协会推荐将包括M 受体拮抗剂索利那新、托特罗定，β3受体激动剂米拉贝隆作为行为治疗失败后的二线治疗方案，通过药物治疗，可以改善临床症状[3-4]。M 受体拮抗剂价格较低，但由于缺乏靶器官特异性，导致诸如口干、便秘等不良反应，从而导致了许多患者放弃治疗[5]。米拉贝隆是第一个用于治疗OAB 的β3受体激动剂，可通过促进膀胱逼尿肌在储尿阶段的松弛，以提高膀胱容量[6]。一项关于真实世界研究的文献评价显示，与M 受体拮抗剂相比，服用米拉贝隆的患者具有更高的依从性[7]，且具有与M 受体拮抗剂类似的有效率，但其价格较高。无论是在临床治疗过程中，还是在医疗政策制定时，不仅需要考虑治疗方案的有效性与安全性，同时还需要关注其经济性。本研究旨在通过系统评价，分析米拉贝隆治疗OAB的经济性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入、排除标准

研究米拉贝隆治疗OAB 的成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析、最小成本分析等，研究语种限定为英文与中文。研究对象为普通成年OAB 患者，人种不限。采用米拉贝隆治疗，给药途径与剂量不限。结局指标包括增量成本，增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），质量调整生命年（quality adjusted life years，QALYs）。排除综述，重复发表以及无法获取全文的研究。

1.2 文献来源

计算机检索PubMed，Embase，The Cochrane library 等英文数据库，CNKI，VIP，Wanfang Data等中文数据库。检索时长均为建库至2020年5月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，英文检索主要主题词包括：“mirabegron”“overactive bladder”“economics，medical”“solifenacin succinate”“tolterodine tartrate”。中文检索主要关键词包括：米拉贝隆，成本，经济，膀胱过度活动症。

1.3 文献筛选与资料提取

两名研究者按照已制订的检索策略分别检索中英文数据库，根据纳入与排除标准对检索结果进行筛选，提取数据，通过讨论和第三方解决分歧。设计提取资料项目主要包括：研究相关信息（作者、发表时间），干预措施（给药途径、给药剂量），研究角度，模型选择，结局指标与评价结果等。

1.4 纳入研究质量评价

采用卫生经济学研究评价清单[8]对纳入研究进行评价，该评价清单共计由10 个条目组成，其中符合则得1 分，不符合或不清楚得0 分，满分为10 分[9]，得分越高，则卫生经济学研究的质量越高。纳入研究由两名研究者同时打分，通过讨论或第三方解决分歧。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索数据库，共获得相关文献143 篇，均为非中文文献，剔除重复文献12 篇，阅读文题和摘要，剔除其他非经济学研究或综述92 篇，剔除无法获得全文的会议文摘28 篇、非英文文献2 篇、无法获取全文的研究1 篇，最终纳入研究8 篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Study screening process

2.2 纳入文献的基本情况

经过筛选，共计纳入研究8 项，其中美国2 项，英国3 项，加拿大1 项，哥伦比亚1 项，日本1 项，未发现有中国研究。纳入研究均采用Markov 模型对包括米拉贝隆在内的药物治疗OAB 的经济性进行了评价，研究角度包括支付方、全社会、第三方支付等，研究人群主要涵盖了OAB 的高发人群，评价方法包括成本效用分析和成本分析，其中成本主要包括药品成本，普通门诊或专家门诊费用，尿失禁垫费用，并发症治疗费用等。模型周期设置1～10年，多数设置为3～5年，贴现率介于2%～5%，部分研究未提及贴现率。具体见表1。

表1 纳入研究基本特征Tab 1 General character of included studies

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的8 项卫生经济学研究中，有2 项基于全社会角度的研究未就间接非医疗成本作出说明，因此“重要的相关成本与效果”项符合率为75%（6/8）[10，14]；有3 项研究未根据差异化时间调整成本与效果，其符合率为62.5%（5/8）[10，14，16]；有1 项研究未针对不确定性进行敏感性分析，符合率为87.5%（7/8）[14]。2 项研究[11，17]未就其外国效用值是否对本国研究产生影响进行说明，1 项研究[15]未对实施所面临的问题进行讨论，3 项研究[13，15-16]未就研究结果在其他环境与人群的适用性进行讨论。具体见表2。

表2 纳入文献的质量评价Tab 2 Quality assessment of included studies

2.4 药物经济学研究结果

2.4.1 米拉贝隆vs索利那新 有5 项[10，13-16]研究对米拉贝隆与索利那新进行了评估，其中包括2 项最小成本分析和3 项成本效用分析，在加拿大和英国进行的2 项最小成本分析均显示，与索利那新相比，采用米拉贝隆治疗OAB 耗费成本更低。另外3 项成本效用分析在英国和美国进行，2项研究[11，14]均显示米拉贝隆与索利那新的增量成本效果比（ICER）小于意愿支付阈值，而Murray等[15]的研究则因为索利那新与米拉贝隆具有相同的QALYs，ICER 则趋向于无穷大，说明增加的成本不值得。具体见表3。

2.4.2 米拉贝隆vs托特罗定缓释制剂 纳入的8项研究均对米拉贝隆与托特罗定缓释制剂进行了评估，其中在加拿大和英国进行的2 项最小成本分析显示，采用米拉贝隆治疗OAB 耗费成本更低。其余6 项研究米拉贝隆的ICER 均低于相应各国的意愿支付阈值，说明增加的成本完全值得或者可以接受。具体见表3。

2.4.3 米拉贝隆vs奥昔布宁 纳入的研究中，共计4 项对米拉贝隆与奥昔布宁进行了评估，其中1 项在英国进行的最小成本分析显示，米拉贝隆具有较奥昔布宁更低的成本。而其余3 项成本效用研究显示，ICER 均低于相应各国的意愿支付阈值，说明增加的成本完全值得或者可以接受。具体见表3。

2.4.4 敏感性分析 纳入的研究均对不确定性进行了敏感性分析和概率敏感性分析，对模型影响较大的因素包括一年坚持率、治疗方案转换率、健康状态转换率、贴现率、米拉贝隆的价格、口干相关的效用值降低程度、每种治疗方案的监测费用、患者病情严重程度的基线水平，每月重新开始治疗的可能性、停止治疗的可能性、效用值的测定方式等。根据成本效果可接受曲线，米拉贝隆较于其他治疗方案ICER 低于相应意愿支付阈值的概率最低值分别为：哥伦比亚99.5%、英国89.4%、英国92.6%、美国100%。具体见表3。

表3 药物经济学研究结果Tab 3 Pharmacoeconomics research of included studies

3 讨论

本研究通过系统评价的方法，对国内外经济学研究进行了分析。通过系统检索，纳入研究区域包括美国、英国、加拿大、哥伦比亚、日本，未发现国内关于该主题的经济学研究。

2 项从全社会角度进行的最小成本研究显示，基于加拿大和英国实际情况，米拉贝隆治疗OAB所耗费的成本（包括直接成本与间接成本）明显低于索利那新与托特罗定缓释制剂。以美国为例[18]，通过Pharmacychecker 查询，以中国货币网提供2020年美元对人民币汇率6.8976 换算，单日治疗剂量成本：米拉贝隆为¥8.35～17.66 每50 mg，索利那新为¥3.66～13.31 每10 mg，托特罗定缓释制剂为¥5.03～17.17 每4 mg，奥昔布宁为¥0.69～5.17 每5 mg。可以看出米拉贝隆的单日治疗剂量成本高于索利那新、托特罗定缓释制剂和奥昔布宁。最小成本分析米拉贝隆成本低于其他三者的主要原因可能在于其可以减少普通门诊或专家门诊费用，且使用米拉贝隆的患者消耗的失禁垫更少[19]，此外，米拉贝隆的劳动力损失更少。通过药智数据库查询[20]，米拉贝隆国内售价为¥13 每50 mg，索利那新¥2.9～10.43 每5 mg，托特罗定缓释片¥8.83～10.18 每4 mg，奥昔布宁缓释片¥2.36～4.17 每10 mg，米拉贝隆价格高于其余三者，与国外情况类似。此外，该2 项分析的研究周期仅1年，未能有效覆盖整个OAB 疾病进程。随着疾病进展，可能存在需要更大剂量的米拉贝隆，其能否持续保持最小成本优势，尚待进一步验证。

从支付方角度进行的成本效用分析，均通过Markov 模型模拟一定时间范围内OAB 患者的治疗、并发症的处理与疾病发展。研究中的成本测量多基于研究区域的相关实际成本进行测量，直接成本通常包括了药品费用，普通门诊或专家门诊费用，失禁垫费用等。研究发现，在研究所涉及哥伦比亚、英国、美国和日本，相较于托特罗定缓释制剂，米拉贝隆治疗方案ICER 低于研究所在国常用的意愿支付阈值，说明增加的成本完全值得或可以接受。而米拉贝隆较于奥昔布宁/奥昔布宁缓释制剂的经济性则在哥伦比亚、英国和美国被证实。关于米拉贝隆与索利那新的经济性比较，英国的研究显示米拉贝隆方案较索利那新的ICER 低于所设定的意愿支付阈值，证实其增加的成本是可以接受的。基于美国实际情况，Murray等[15]通过EQ-5D 所测得的米拉贝隆与索利那新的健康效用值相同，导致计算所得的ICER 趋向于无穷大，作者未对其进行敏感性分析，此结论与另一份同样在美国进行的研究存在不同的结论。

关于治疗坚持率，转换率或重启率，不良反应发生率等多通过SCOPRIO 等[19，21]研究获得。该研究纳入1978 名受试者，其中主要为白种人，基于该试验数据进行的药物经济学研究结论，在亚洲人群或非洲人群适用性有待进一步验证。模型周期设置为1～10年，多数设置为3～5年，一份亚洲关于OAB 的研究显示，OAB 的病程通常长于5年[22]，本文所纳入研究的模型周期设置为3～5年，对5年内药物治疗的经济性进行恰当的模拟，但随着疾病的进展，药物疗效的改变、并发症的产生，均可能使得原有的经济性结论发生改变。

本研究结果显示，米拉贝隆相比托特罗定、奥昔布宁，具有较高的成本和健康产出，ICER 均低于相应研究区域的意愿支付阈值，提示米拉贝隆的经济性更好。而与索利那新相比，则有不同的结论。世界各地的医疗卫生水平，医疗成本以及意愿支付阈值都存在相当差异，治疗方案是否具有经济学，也具有明显的区域特点，以上结论可以作为临床参考，是否符合我国实际情况，尚需通过基于我国实际情况的经济学研究进行验证。