颅内去分化孤立性纤维性肿瘤1例并文献复习

高婉婉，李 明，卢林明，焦南林，徐国祥，刘银华

孤立性纤维性肿瘤(solitary fibrous tumor, SFT)/血管周细胞瘤(hemangiopericytoma, HPC)是好发于胸膜的间叶组织源性肿瘤，临床多呈良性，恶性SFT较少见。而去分化SFT是指SFT中含有高度恶性的肉瘤区域，瘤细胞呈上皮细胞样或梭形细胞肉瘤样。发生于颅内的去分化SFT极为罕见，目前国外文献仅报道5例，国内仅报道1例。本文现报道1例发生于右颞叶的SFT复发后恶变伴有横纹肌肉瘤分化，并复习相关文献，探讨其临床病理特征、影像学表现、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，旨在加深对该肿瘤的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者男性，54岁，2018年1月17日因出现间断性左侧肢体麻木，头痛伴行走不稳就诊于皖南医学院弋矶山医院。头颅MRI示右侧颞部占位灶，考虑脑膜瘤(图1A)。2月21日全麻下翼点入路行右侧颞叶占位显微切除术，术中见肿瘤位于颞叶，大小5.0 cm×4.5 cm×4.0 cm，质中，切面呈鱼肉状，肿瘤完整切除。2019年12月30日，患者出现无明显诱因下双眼视力下降，突发四肢麻木伴乏力。头颅MRI示原颅内占位术后，右侧颞叶占位，考虑肿瘤复发(图1B)。于2020年1月2日全麻下行右侧额颞开颅翼点入路肿瘤显微切除术，术中见肿瘤组织呈实性、淡黄色，质嫩，血供丰富，与周围脑组织界限不清，逐步切除肿瘤及周围水肿脑组织。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定6～72 h，全部取材，石蜡包埋，3 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision法，所用一抗均为即用型，包括CK(AE1/AE3)、EMA、CD34、BCL-2、CD99、PR、S-100、desmin、p53、MyoD1、Myogenin、Myoglobin、SMA、Ki-67。抗体及相关试剂盒均购自福州迈新公司，操作步骤严格按试剂盒说明书进行，设置阳性、阴性对照。

2 结果

2.1 眼观初发标本：灰白的碎组织一堆，合计大小5.5 cm×4.2 cm×3.5 cm，切面灰白色，质中；复发标本：灰白的碎组织一堆，合计大小6.0 cm×5.0 cm×4.0 cm，切面均灰白、灰红色，实性，质嫩。

2.2 镜检初发肿瘤细胞低倍镜下可见细胞富集区和细胞稀疏区；细胞富集区瘤细胞呈梭形、短梭形、星芒状，呈杂乱状、束状排列，部分区域围绕薄壁血管排列，呈血管外皮瘤样结构；稀疏区可见粗细不等的条索样或瘢痕样胶原纤维束(图2A)。高倍镜下细胞核呈圆形、卵圆形，胞质丰富，细胞异型不明显，核分裂象不易见。复发肿瘤部分区域仍表现为经典型SFT图像，肿瘤细胞密度增加，细胞核异型性明显，胞质少，染色质不均且粗糙，核分裂象易见(10～15个/10 HPF)，局灶可见出血、肿瘤性坏死及脑组织侵犯；部分区域细胞形态不规则呈圆形、蝌蚪样、蜘蛛状，胞质丰富、嗜伊红，细胞核偏位，核仁可见(图2B)。

图2 A.初发肿瘤：肿瘤细胞呈血管外皮瘤样结构；B.复发肿瘤：肿瘤细胞密度增加，异型性明显 图3 A.初发肿瘤：细胞核STAT6阳性，EnVision法；B.复发肿瘤：肿瘤细胞核STAT6阳性，EnVision法；C.复发肿瘤：细胞质CD34局灶阳性，EnVision法；D.复发肿瘤：细胞核MyoD1局灶阳性，EnVision法

2.3 免疫表型初发肿瘤：瘤细胞BCL-2、CD34、STAT6(图3A)弥漫强阳性，PR部分阳性，EMA、GFAP、S-100蛋白均阴性，Ki-67增殖指数约2%。复发肿瘤：瘤细胞STAT6(图3B)、BCL-2弥漫阳性，CK(AE1/AE3)、EMA、CD34(图3C)、CD99、desmin、MyoD1(图3D)、Myogenin、Myoglobin及SMA局灶阳性，p53约20%瘤细胞阳性，S-100蛋白及PR阴性，Ki-67增殖指数约50%。

2.4 病理诊断初发肿瘤：(右侧颞叶)SFT伴梗死，WHO Ⅱ级；复发肿瘤：(右侧颞叶)去分化SFT，部分区域伴有横纹肌肉瘤分化。

2.5 随访患者首次术后未行放、化疗。2020年1月27日患者二次手术后神志清楚，精神萎靡，家属要求出院；随访截至2020年3月，患者死亡。

3 讨论

SFT最初在1931年由Klemperer和Rabin提出[1]，认为其是好发于脏层胸膜的良性肿瘤。随着研究的深入发现SFT可能是来源于CD34阳性的树突状细胞，全身各部位均可发生，如腹膜后、四肢及颅内等部位。HPC是由Stout和Muray于1942年首先命名[2]。WHO(2007)神经系统肿瘤分类将颅内SFT及HPC分别作为颅内间叶源性肿瘤的两个独立疾病。然而，两种肿瘤在形态学上有重叠，免疫表型基本一致，并且均有12q13染色体倒置、神经生长因子诱导基因A结合蛋白2(NAB2)和胞核信号传导与转录激活因子6(STAT6)基因融合，从而出现STAT6核转位表达。因此，WHO(2016)神经系统肿瘤分类将SFT及HPC合并为一类，归为纤维母细胞肿瘤，并将其分为三个级别，即：WHOⅠ级，相对低密度的梭形细胞肿瘤，胶原丰富，类似经典的SFT；WHOⅡ级，肿瘤细胞密度稍增加，胶原减少，可见“鹿角”样的薄壁血管，核分裂象<5个/10 HPF，类似于经典的HPC；WHOⅢ级，肿瘤细胞密度明显增加、胶原稀少，可有出血、坏死，核分裂象≥5个/10 HPF，可由间变型HPC和恶性SFT混合存在[3]。对于颅内恶性SFT出现分化较差的上皮样细胞、圆形细胞及梭形细胞肉瘤区域时则称之为去分化SFT，其中去分化的成分可以是骨肉瘤、纤维肉瘤及脂肪肉瘤等。去分化SFT可以发生于初发肿瘤，或是分化好的SFT复发后进展为去分化SFT。

3.1 临床特征颅内SFT较为少见，大量研究显示其仅占颅内原发性肿瘤的0.4%[3]，而去分化SFT更为罕见。2011年Moritani等[4]首次报道了颅内SFT出现去分化现象。目前文献报道的6例去分化SFT(表1)[4-9]，其中5例为普通型SFT复发后进展为去分化SFT，1例为初发肿瘤即为去分化SFT；4例男性，2例女性，平均年龄45岁，男性发病率高于女性。发生部位分别为右后颅窝、矢状窦、左枕部、左侧桥小脑角、右侧蝶骨脊和蝶鞍区。本例患者为中老年男性，发生于右侧颞叶近脑膜处的病变。肿瘤发生部位及肿瘤大小不同的患者，会出现不同的临床表现。肿瘤阻碍脑脊液回流，患者一般会出现不同程度的颅内压升高表现。当肿瘤压迫周围组织，可能会出现步态不稳、视物模糊等表现。有文献报道[10]，SFT患者出现顽固性低血糖(Doege-Potter综合征)，可能与肿瘤分泌胰岛素样生长因子Ⅱ有关。本例患者未出现相关症状。

表1 7例颅内去分化SFT的临床病理特征

3.2 病理特征颅内去分化SFT眼观多呈灰白色至灰褐色，可伴有不同程度的出血、坏死及囊性变，并压迫甚至侵犯周围组织。组织学上去分化SFT中仍然可找及经典的SFT图像，瘤细胞呈梭形、短梭形，异型性不明显，细胞密集区与稀疏区交错分布，可见绳索样的胶原及“鹿角”样的薄壁血管。周围去分化SFT细胞出现上皮样、梭形或圆形细胞的形态特点，细胞核呈多形性，核分裂象可达4～50个/10 HFP。同时，高级别区域可出现异源性成分，如骨肉瘤、纤维肉瘤及高级别肉瘤等。文献报道的6例颅内去分化SFT中，出现的去分化成分分别为纤维肉瘤[4]、多形性肉瘤[5]、鳞状细胞癌[6]、腺癌[7]、骨肉瘤[8]和高级别肉瘤[9]。本例复发肿瘤细胞密度增加，细胞核异型性明显，核分裂象易见(10～15个/10 HPF)。部分区域瘤细胞呈上皮样或不规则形状，胞质丰富红染、核偏位，免疫组化染色显示该区域瘤细胞CK(AE1/AE3)、EMA、desmin、MyoD1、Myogenin、Myoglobin均阳性。这提示复发肿瘤伴上皮样细胞分化，并出现异源性成分，即横纹肌肉瘤成分。免疫表型：CD34弥漫阳性，多数病例BCL-2、CD99及vimtenin呈部分阳性。近年来分子病理学研究发现，发生在中枢神经系统的SFT均出现12q13倒置、NAB2及STAT6基因的融合，并且认为该融合基因是这类肿瘤的特异性标志物，而STAT6免疫组化染色具有较高的敏感性及特异性，因此认为STAT6是诊断SFT较为特异性的指标[11-13]。本例患者初发肿瘤及复发肿瘤STAT6均呈弥漫核强阳性。本例肿瘤分化良好区域CD34弥漫阳性，去分化区域CD34不同程度的表达缺失，与Mosquera等[14]报道的去分化SFT中去分化的区域常常伴随CD34表达缺失的结果一致。Kaneko等[10]认为颅内SFT中CD34表达的缺失及胰岛素样生长因子Ⅱ的高表达与肿瘤的恶性进展及转移相关。

3.3 鉴别诊断颅内去分化SFT与发生于脑膜部的梭形细胞肿瘤在影像学及临床表现相似，因此还需与以下肿瘤鉴别。(1)恶性脑膜瘤：可见沙砾体及漩涡状结构，而去分化SFT多可见经典的SFT样组织学改变。免疫组化标记恶性脑膜瘤表达SSTR-2、PR及EMA，而去分化SFT表达STAT6及CD34。(2)恶性周围神经鞘膜瘤：发生于桥小脑的梭形细胞肿瘤需与恶性周围神经鞘膜瘤鉴别。可借助免疫组化标志物STAT6、CD34、及S-100进行鉴别，恶性周围神经鞘膜瘤S-100蛋白阳性，STAT6、CD34均阴性。(3)胶质肉瘤：当去分化SFT弥漫浸润脑组织时，需与胶质肉瘤相互鉴别。胶质肉瘤镜下可见栅栏样坏死、肾小球样增生的血管，而去分化SFT中常见薄壁血管。免疫组化染色示胶质肉瘤中GFAP阳性，STAT6、CD34均呈阴性。

3.4 治疗及预后目前，颅内去分化SFT尚无统一、规范的治疗措施，主要以手术切除为主，术后辅以放疗、伽玛刀治疗，患者预后一般不理想，文献报道的6例患者中有5例在出现去分化成分的0～14个月后死亡。有3例患者在采用伽玛刀治疗后肿瘤很快出现复发及进展[4,7-8]。文献报道[15]，贝伐单抗联合替莫唑胺可使79%的颅内SFT患者受益。然而WHO Ⅲ级的SFT患者术后即使联合放、化疗，仍易复发和转移。有文献报道颅内去分化SFT颅内及椎骨转移[4,7]。本例患者未见其它脏器转移，仅在首次术后22个月出现复发，且肿瘤恶性进展出现横纹肌肉瘤转化。颅内SFT中出现去分化成分可能是患者局部复发、远处转移及肿瘤相关死亡的独立预后因素，而且颅内去分化SFT比经典的SFT具有更致命的临床病程。目前，颅内去分化SFT报道较少，需积累更多病例进一步分析。