伴淋巴间质的微结节型胸腺肿瘤5例临床病理特征

赵丽娜，袁静萍，黄亚冰，任家材，何惠华

胸腺作为富于T淋巴细胞的免疫器官，最常见的肿瘤是胸腺瘤，而伴有大量B淋巴细胞浸润的胸腺瘤少见。1999年，Suster等[1]报道并命名该肿瘤为伴淋巴间质的微结节型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)。Mneimneh等[2]将MNT和伴淋巴间质的微结节型胸腺癌(micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia, MNC)归类为伴有淋巴间质的微结节型胸腺肿瘤(micronodular thymic neoplasm with lymphoid stroma, MTN)中。本文现报道5例MTN，探讨MTN的临床病理特征、诊断及鉴别诊断等，旨在提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2018～2020年武汉大学人民医院诊治的5例MTN。临床资料(包括性别、年龄、临床病史、手术情况)以及影像学资料均来自电子病历系统。

1.2 方法手术切除标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision法，所用抗体包括CK19、p63、CD5、CD117、CD20、CD3、TDT、p53、Ki-67，均购自DAKO公司。以磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照，已知阳性切片作为阳性对照。采用原位杂交法对EBER进行检测，探针购自北京中杉金桥公司。反应均设阳性及阴性对照。

2 结果

2.1 临床特征例1男性，49岁，1个月前出现声音嘶哑，胸部CT示上纵隔团块影，考虑为良性病变。例2女性，68岁，因咳嗽伴咯血2个月入院，CT示前纵隔占位，考虑为胸腺瘤；右下肺局部肺气肿。例3男性，65岁，无任何症状，胸部CT示前上纵隔内结节影，考虑为胸腺瘤。例4男性，54岁，3个月前出现咳嗽、咳痰，胸部CT示前上纵隔占位，考虑为胸腺瘤；双肺肺大疱。例5女性，64岁，4个月前因感冒查胸部CT，发现前纵隔占位，术中肿块位于前上纵隔。5例均行胸腔镜下胸腔肿物切除术，患者一般状况均可，均无肌无力等症状(表1)。

2.2 病理检查肿瘤均为实性肿块，包膜完整，与周围组织界限清楚，切面灰白色，质软，多结节状，最大径分别为0.5、6、2.5、1 cm，例4为囊性肿物，直径3 cm；5例切面未见明显出血、坏死。例1和例2低倍镜下，肿瘤呈多结节状，由多个分散的大的实性巢状、宽梁状的上皮细胞岛组成，细胞岛周围有丰富的淋巴间质。淋巴间质内无上皮细胞，可见具有生发中心的淋巴滤泡，而上皮岛内，淋巴细胞稀少，仅见少许淋巴细胞散在分布于上皮岛内(图1)。高倍镜下上皮细胞岛由中～重度非典型、胞质嗜酸性的卵圆形细胞组成，细胞核卵圆形，染色质细颗粒状，可见清晰的小核仁，核分裂可见(图2)。例3～5低倍镜下实性结节形态同前者，但上皮岛多以分散的小巢、细梁状结构为主。例4低倍镜下被纤维分隔成多个囊腔，类似多房的胸腺囊肿，囊腔内壁衬附单层扁平或立方上皮细胞，纤维分隔内见多个膨胀的实性小结节(图3)。例5肿瘤中心见A型胸腺瘤区域，约占总瘤体的40%，细胞形态温和，呈短梭形、席纹状或束状排列，间杂分布少量成熟淋巴细胞，周围区域为微结节型胸腺瘤，形态与例3、4类似。高倍镜下，上皮细胞岛由温和的短梭形细胞组成，细胞核卵圆形或胖梭形，染色质淡染，核仁不明显，无病理性核分裂象(图4)。

图1 MNC上皮呈大的实性巢状或宽大梁状排列，背景可见明显的淋巴细胞增生伴淋巴滤泡形成 图2 MNC细胞中～重度不典型增生 图3 起源于胸腺囊肿的MNT被纤维分隔呈多个囊腔，类似多房的胸腺囊肿，囊腔内壁衬覆单层扁平或立方上皮细胞，纤维分隔内见多个膨胀的实性小结节 图4 MNT上皮细胞岛由温和的短梭形的细胞组成，细胞核卵圆形或胖梭形，染色质淡然，核仁不明显，无病理性核分裂象 图5 MNT淋巴间质可形成淋巴滤泡显示CD20(+)，为B淋巴细胞区域，EnVision法 图6 MNT上皮巢周围及滤泡间区为CD3(+)的成熟T淋巴细胞区域，EnVision法 图7 MNC上皮细胞CD5阳性，EnVision法 图8 MNC淋巴间质散在个别TDT阳性T淋巴细胞浸润，EnVision法

2.3 免疫表型MTN上皮细胞CK19、p63均(+)；淋巴间质B细胞CD20(图5)、T细胞CD3(图6)和CD5均(+)。MNT上皮细胞CD117和CD5均(-)。MNC上皮细胞CD117和CD5(图7)均(+)，Ki-67增殖指数1%～15%(表1)；MNC间质内仅见个别TDT阳性T淋巴细胞(图8)。

表1 5例MTN临床病理资料

2.4 原位杂交5例EBER原位杂交检测结果均为阴性。

2.5 病理诊断例1和例2为MNC。例3为MNT，例4为起源于多房胸腺囊肿的MNT，例5为MNT合并A型胸腺瘤。

2.6 随访例1、2、4、5术后分别随访12、15、29和9个月，均未发生复发转移。例3失访。

3 讨论

3.1 临床特征Mneimneh等[2]总结了73例MTN，其中64例为MNT，9例为MNC，男性稍多，男女比为5 ∶4，年龄均>40岁。大多数患者无明显临床表现，少数患者出血胸闷、胸痛、咳簌等症状，一般不伴有重症肌无力症状，而经典的胸腺瘤(A型/B型)均伴有重症肌无力症状[3]。本组5例患者男性稍多(男女比为3 ∶1)，平均年龄60岁，均为中老人，且均不伴有重症肌无力症状，与文献报道一致。

3.2 病理特征肿瘤多呈实性包块，囊性少见，类似多房的胸腺囊肿[4]，包膜完整或至少局部具有包膜，切面灰白色，质软。MNT和MNC具有相似的组织形态，镜下均见多个结节状的上皮性肿瘤细胞岛，被丰富的淋巴间质分隔，淋巴间质内无上皮细胞成分，从MNT到MNC，随着恶性度增加，细胞巢增大、增宽，肿瘤细胞形态从梭形到上皮样转化，细胞异形性增大。在MNC中局灶可见低级别区域与癌区域转化移行，支持MNC是由MNT去分化而来，而非体内直接发生。MNT罕见情况下可伴发经典的胸腺瘤成分，何雪等[5]报道6例MNT中2例合并A型胸腺瘤，与本组例5相同；而增生的淋巴间质，可伴发B细胞淋巴瘤[2]。在多房胸腺囊肿(multilocular thymic cyst, MTC)基础上继发的MNT极其罕见，国外文献仅报道2例[4,6]。低倍镜下呈囊性，MTC通常与一些炎症感染有关，但很少伴发胸腺瘤。

3.3 免疫表型肿瘤上皮细胞表达CK、CK19、p63[1,7-8]。既往研究表明胸腺瘤中CD5、CD117一般阴性，约62%的胸腺癌CD5阳性，86%的胸腺癌CD117阳性[9]，在肿瘤间质淋巴细胞中主要的成分是成熟B淋巴细胞及T淋巴细胞，也是此类型胸腺肿瘤最特征的表型，在病变的不同区域分布不均一，不成熟的T淋巴细胞主要分布在肿瘤细胞巢边缘或者散落在肿瘤细胞间，主要表达CD1a和TDT。本组5例上皮巢边缘TDT阳性T淋巴细胞在MNT中数量明显多于MNC，即随着恶性度增高，不成熟T淋巴细胞递减甚至缺如。

3.4 肿瘤分期胸腺瘤当前常用的是Masaoka-Koga分期系统[10]，本组3例MNT均为Ⅰ期，2例MNC分别为Ⅰ、Ⅱ期，以Ⅰ～Ⅱ期的低分期为主，提示Masaoka-Koga分期较低是MTN一般恶性程度低且预后良好的原因，即使是MNC。

3.5 鉴别诊断(1)A型/AB型胸腺瘤：约10%的A型/AB型胸腺瘤可呈微结节状排列[11]，间质主要由成熟的淋巴细胞组成，TDT阳性T淋巴细胞明显减少或缺失；间质内无上皮细胞；微结节状上皮细胞巢CD20阴性[4]。(2)胸腺癌：尤其是淋巴上皮样癌，癌细胞异型性明显，癌细胞间主要是成熟的淋巴细胞。免疫组化标记CD5、CD117阳性，EBV原位杂交阳性率为47%[12]。MNC上皮呈结节状排列，间质淋巴细胞与肿瘤上皮巢互相毗邻，但无互相混合[13]；EBV的阳性率略低。(3)黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤：肿瘤由中心细胞或单核样的小B细胞组成，并可见残存的胸腺小体，但缺乏肿瘤性上皮细胞结节状排列。可通过免疫组化及Ig基因重排明确诊断，需警惕MNT伴MALT淋巴瘤的情况。(4)多房囊性胸腺囊肿/起源MTC的经典胸腺瘤：低倍镜下均呈多房囊性，MTC纤维分隔内可见正常胸腺组织，无明显膨大的结节状结构；而与起源于MTC经典的胸腺瘤的鉴别，同上文鉴别诊断(1)中与A型/AB型胸腺瘤相同。

3.6 治疗及预后MTN是一类具有相似生长模式，从良性到恶性的谱系病变，但组织异型性及免疫表型不同的肿瘤，对于该少见的胸腺肿瘤，临床病程通常惰性，行局部肿瘤切除术即可治愈。外科完整切除肿瘤组织是保证肿瘤无残留且切缘干净的关键[14]。Qu等[4]报道31例MTN，10例死于其他疾病，其余21例均未发生复发转移(随访0.2～180个月)。虽然MTN的病理分级和分期不同，但一般预后较好。本组2例MNC患者术后分别随访12、15个月，均未发生复发转移。对于起源于MTC的胸腺瘤，Nakamura等[15]的报道显示预后比实体型胸腺瘤佳，提示起源于MTC的MNT有更好的预后，由于病例较少，仍需深入分析。