POEMS综合征三例报道并文献复习

张广娟，张欣，李锐

POEMS综合征是一种罕见、病因不明的与浆细胞异常有关的副肿瘤综合征，由BARDWICK等［1］命名，其主要临床特征包括多发性神经疾病、脏器肿大、内分泌疾病、单克隆浆细胞异常或M蛋白以及皮肤改变［2］，但这5个特征并非是临床诊断POEMS综合征的必需条件，还可能存在硬化性骨病、血管外容量过多、视神经乳头水肿、Castleman病等症状。目前POEMS综合征的病因及发病机制尚未完全阐明，可能与血管内皮生长因子（VEGF）过度表达、前炎性因子升高、病毒感染等有关［3］。有研究表明，POEMS综合征发病年龄在50～60岁之间，且男性多于女性［4］。2003年日本进行的一项全国性调查结果显示，POEMS综合征患病率约为0.3/100 000［5］。近年来，来自梅奥诊所、中国、欧洲及日本的一系列回顾性研究表明，POEMS综合征患者的预后优于多发性骨髓瘤，而诱导治疗和自体外周血造血干细胞移植（ASCT）可改善其预后，降低病死率［6］。本文以3例POEMS综合征患者为例，并结合既往文献对该病的发病机制、临床表现、诊断及治疗进行分析，以提高临床医师对POEMS综合征的认识，现报道如下。

1 病例简介

1.1 患者1 患者，男，68岁，因“双下肢麻木、肿胀、无力3个月”于2017-11-22就诊于陕西省人民医院。患者入院前3个月出现双下肢麻木无力、肿胀疼痛，行走困难，故就诊于西安市第四医院，诊断为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis，CIDP），予以糖皮质激素及免疫球蛋白治疗后患者症状仍持续加重，无法站立及行走，为求进一步诊治而就诊于陕西省人民医院。患者1年前出现双侧乳腺增生、疼痛。无吸烟、饮酒史，无其他慢性疾病史，无家族遗传病史。

入院查体：体温36.3 ℃，脉搏76次/min，呼吸频率20次/min，血压120/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。四肢皮肤色深，杵状指，双侧颈部、腋窝及腹股沟触及淋巴结肿大，乳腺增生，右下腹触及肿大包块，双下肢出现中度凹陷性水肿。下肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅱ级，肌张力降低，腱反射消失，痛觉、振动觉减退。辅助检查见表1，最终诊断为POEMS综合征、多中心型Castleman病、亚临床甲状腺功能减退。治疗措施：采用CHOP方案、R-CHOP方案、GDP方案分别治疗3个周期，其中CHOP方案包括：第1天，予以环磷酰胺1.2 g+长春瑞滨40 mg+多柔比星30 mg，静脉滴注；第1～5天，予以泼尼松100 mg，口服。R-CHOP方案包括：第1天，予以利妥昔单抗700 mg，静脉滴注；第2～6天的治疗与CHOP方案相同。GDP方案包括：第1、5天，予以吉西他滨1.5 g，静脉滴注；第1～3天，予以顺铂37.5 mg+地塞米松30 mg，静脉滴注，均以5 d为1个治疗周期。而后，患者持续口服沙利度胺100 mg/d，截至2020-03-01，更换治疗方案，即采用RD方案治疗：第1～21天，予以来那度胺25 mg，口服；地塞米松20 mg/周，口服，持续治疗4周。2020年4月进行随访时，患者双下肢无明显肿胀；双下肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力仍为Ⅱ级；右下腹包块未触及，皮肤色素沉着减轻；颈部淋巴结肿大较前缩小。因经济原因未进一步治疗。

1.2 患者2 患者，女，77岁，因“四肢麻木、双下肢无力3年，加重1个月，出现颈部包块1周”于2019-05-18就诊于陕西省人民医院。患者3年前出现四肢麻木、双下肢无力，发病初期下肢发沉、发软，可独立行走，步速变慢，1个月后下肢乏力加重，需拄拐行走，患者就诊于高新医院，诊断为CIDP，予以免疫球蛋白治疗后症状稍缓解。近3年双下肢麻木、无力反复发作，曾两次就诊于陕西省人民医院，考虑CIDP。近1个月前患者双下肢无力加重伴水肿，1周前发现颈部包块，遂再次就诊于陕西省人民医院。

患者自发病以来，意识清，精神差，睡眠及饮食差，大小便正常。无吸烟、饮酒史，无其他慢性病史，无家族遗传病史。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏70次/min，呼吸频率19次/min，血压116/70 mm Hg。全身皮肤色深，变硬，躯干见多个红色血管瘤，颈部可触及多个淋巴结，质韧，双下肢轻度凹陷性水肿。双下肢肌力Ⅲ级，上肢肌力V（-）级，双下肢痛觉、触觉、振动觉减退，上肢腱反射减退，下肢腱反射未引出。辅助检查见表1。最终诊断为POEMS综合征、亚临床甲状腺功能减退。治疗措施：采用MD方案治疗，即第1～4天，予以美法仑15 mg+地塞米松30 mg，口服，以28 d为1个治疗周期，持续治疗6个周期。2021年1月随访，患者四肢麻木、乏力较前明显缓解，水肿较前改善，颈部包块较前稍减小。

1.3 患者3 患者，女，60岁，因“双下肢麻木1年，加重伴无力2个月”于2020-01-21就诊于陕西省人民医院。患者1年前出现双足足尖麻木，逐渐向上延伸，依次为双足、小腿、大腿，并间断出现酸痛不适，故就诊于彬县县医院，诊断为糖尿病周围神经病变，予以营养神经等药物进行治疗（具体情况不详），患者症状未见缓解。2个月前患者双下肢麻木症状加重，出现无力、行走不稳，近期无法独立行走，遂就诊于陕西省人民医院。

患者自发病以来，意识清，精神、睡眠差，饮食尚可，大小便正常。既往有2型糖尿病病史3年，无吸烟、饮酒史，无其他慢性病史，无家族遗传病史。入院查体：体温36.0 ℃，脉搏88次/min，呼吸频率19次/min，血压126/73 mm Hg。全身皮肤色深，以手指及脚趾指尖为著，双上肢肌力V（-）级，双下肢肌力Ⅲ（-）级，四肢肌张力正常，双下肢痛觉、位置觉、振动觉减退，双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射消失，跟膝胫试验欠稳准。辅助检查见表1。最终诊断为POEMS综合征。治疗措施：采用PD方案治疗，即第1、4、8、11天，予以硼替佐米2 mg，静脉滴注；第1～2、4～5、8～9、11～12天，予以地塞米松40 mg，静脉滴注，以21 d为1个治疗周期，持续治疗4个周期。2021年2月随访，患者双下肢无力较前稍改善，未出现疼痛不适，现仍化疗中。

表1 3例POEMS综合征患者的辅助检查结果Table 1 Results of auxiliary examination of 3 patients with POEMS syndrome

2 讨论

POEMS综合征常被误诊为CIDP，二者均可表现为亚急性运动性多神经根神经病，但POEMS综合征表现为均匀脱髓鞘和更严重的轴突丢失［7］。一项回顾性研究发现，部分POEMS综合征患者的首发症状为多发性神经疾病，60%的患者早期被误诊为CIDP［8］。本文患者1、患者2在就诊过程中均被误诊为CIDP，其中患者1是以乳腺增生、疼痛为首发症状，但未引起临床医师的重视，当其出现双下肢麻木、肿胀、无力等周围神经病变时被误诊为CIDP；患者2则是以周围神经病变为首发症状，主要表现为四肢麻木、双下肢无力，在诊疗过程中曾被误诊为CIDP，后因颈部出现包块就诊时最终确诊为POEMS综合征；患者3既往有糖尿病病史，被误诊为糖尿病周围神经病变。可见，临床医师对POEMS综合征的认识不足，亟需提高其对该病的认识。

2.1 POEMS综合征的病因及发病机制 目前临床针对POEMS综合征的病因及发病机制尚未完全阐明，可能与以下因素有关：（1）VEGF过度表达。有研究表明，VEGF水平升高与POEMS综合征有关［9］，POEMS综合征患者血清VEGF水平是CIDP及其他神经系统疾病患者的15～30倍，VEGF过度表达可导致血管通透性增加，促进新生血管形成，致使脏器肿大、皮肤损伤、神经系统损伤、内分泌紊乱等［7］。另有研究表明，VEGF水平＞1 200 ng/L诊断POEMS综合征的特异度为90%、灵敏度为84%［10］。本文患者1、患者3的VEGF水平均＞1 200 ng/L，考虑POEMS综合征可能性大。（2）前炎性因子作用。白介素（IL）-1β、IL-6、IL-12等炎性因子及肿瘤坏死因子水平升高可使机体产生炎症反应、神经脱髓鞘改变，导致皮肤损伤及神经性水肿等POEMS综合征临床症状［11-12］。（3）单克隆浆细胞增殖及M蛋白的异常分泌。有报道显示，POEMS综合征常合并浆细胞病，浆细胞增殖可促进M蛋白异常分泌，且多为λ轻链，κ轻链较罕见［13］，而M蛋白可对神经系统、内分泌系统、造血系统、内皮系统产生毒性作用，进而导致多系统功能异常［13-14］。（4）病毒感染。研究发现，人类疱疹病毒8与Castleman病并发POMES综合征相关［15］。本文患者1颈部淋巴结肿大，行淋巴结活检提示多中心型Castleman病，但未检测出人类疱疹病毒8。（5）其他。有研究表明，POMES综合征可能与遗传、基因突变有关［16］。

2.2 POEMS综合征患者的主要临床症状

2.2.1 多发性神经疾病 一项针对中国人群的大型回顾性研究发现，我国周围神经病变患病率为99.49%，其中60.44%患者以周围神经病变为首发症状，39.05%患者症状在疾病发展过程中出现［17］。POEMS综合征患者多发性神经疾病属于一种亚急性或慢性的进行性多发性运动感觉周围神经病变，主要以对称性双下肢起病，随着病程进展，运动症状较感觉症状明显［18］。POEMS综合征与CIDP具有不同的发病机制、病理生理改变，二者的神经传导存在一定差异：（1）POEMS综合征患者的中间神经节段神经传导减慢情况较远端明显，而CIDP同时累及远端和近端神经；（2）POEMS综合征患者的神经传导阻滞较少见；（3）POEMS综合征患者的下肢神经细胞动作电位衰减较上肢更严重［19］。有研究表明，约76%的POEMS综合征患者存在下肢神经性疼痛，而仅7%的CIDP患者有该症状［8］。

2.2.2 内分泌疾病 约84%的POEMS综合征患者伴有内分泌疾病，常见症状为性腺功能减退、甲状腺功能减退、糖尿病、男性乳房发育、高雌激素血症、肾上腺功能不全及甲状旁腺功能减退等［3］。患者1、2均诊断为亚临床甲状腺功能减退，同时患者1在出现周围神经病变前有双侧乳腺增生伴疼痛，考虑其是POEMS综合征的内分泌紊乱表现，但未引起临床医师的高度重视；患者3既往有2型糖尿病史，但POEMS综合征与患者血糖异常是否有关还需进一步探讨。

2.2.3 脏器肿大 脏器肿大主要表现为肝、脾、淋巴结、心脏及肾脏等肿大［13］。

2.2.4 单克隆浆细胞增殖或M蛋白分泌异常 75%的POEMS综合征患者伴有球蛋白异常，M蛋白以λ轻链为主，常合并多发性骨髓瘤、Castleman病、浆细胞瘤、巨球蛋白血症等［14］。本文3例患者血清免疫固定电泳均提示λ轻链蛋白异常，与上述研究结果一致；此外，患者1根据颈部淋巴结活检诊断为多中心型Castleman病。相关文献报道，11%～30%的POEMS综合征患者合并Castleman病或Castleman样疾病［2］。

2.2.5 皮肤改变 50%～90%的POEMS综合征患者有皮肤改变，以色素沉着和皮肤增厚最多见，其他包括杵状指（趾）、血管瘤、红斑肢痛症、紫癜、阵发性颜面潮红等［20］。本文患者1伴有杵状指；患者2除皮肤色素沉着外，躯干可见多个红色血管瘤。

2.2.6 其他 研究发现，约95%的POEMS综合征患者出现骨硬化病变，24%～40%患者伴有胸腔积液，少数有心包积液、视乳头水肿等；肺部病变也表现多样，如肺动脉高压、限制性肺部疾病［2］。

2.3 POEMS综合征诊断标准 2019年 DISPENZIERI［2］提出的针对POEMS综合征诊断的强制性主要标准包括：多发性神经疾病、单克隆浆细胞增殖性疾病；主要标准包括：硬化性骨损伤、Castleman病、血VEGF水平升高；次要标准包括：脏器肿大、血管外容量超负荷、内分泌疾病、皮肤改变、视乳头水肿、血小板增多症/红细胞增多症；其他症状和体征：杵状指、体质量减轻、多汗、肺动脉高压/限制性肺部疾病、血栓性疾病、腹泻、低维生素B12。须符合2条强制性主要标准、至少1条主要标准、至少1条次要标准方可确诊。基于此，本文3例患者的诊断情况见表2。

表2 3例POEMS综合征患者的诊断情况Table 2 Diagnosis of 3 patients with POEMS syndrome

2.4 POEMS综合征的相关治疗及预后 目前针对POEMS综合征尚无标准的治疗方案，常用的治疗方案如下：（1）ASCT。来自欧洲（127例患者）和梅奥诊所（59例患者）的两项队列研究表明，ASCT治疗POEMS综合征的5年无进展生存率分别为74%和75%［21-22］。（2）沙利度胺联合地塞米松。沙利度胺治疗POEMS综合征可降低血清VEGF水平，但多数患者对沙利度胺的耐受性差，且其易导致周围神经病变等不良反应［5］。（3）来那度胺联合地塞米松（RD方案）。来那度胺是第二代免疫调节剂，神经毒副作用弱。一项采用RD方案治疗复发性难治性POEMS综合征患者的临床研究表明，患者对来那度胺具有良好的耐受性，未出现死亡［23］。本文患者1于2020-03-01更换为RD方案治疗，因其合并多中心型Castleman病，因此以CHOP方案治疗为主，故在随访时患者双下肢肌力改善并不明显。（4）硼替佐米联合地塞米松（PD方案）。硼替佐米是一种可逆的蛋白体抑制剂，既往有一项研究是针对20例新诊断POEMS综合征患者，给予3～6个周期的低剂量硼替佐米、地塞米松治疗，随访11个月后结果显示，7例完全反应，6例部分反应，4例病情稳定，无一例出现神经功能恶化，19例总体神经功能限制评分改善至少1分，随访期间未出现死亡或疾病进展［24］。本文患者3采用PD方案治疗，随访时其双下肢神经病变稍改善。（5）美法仑联合地塞米松（MD方案）。LI等［25］进行了一项MD方案治疗POEMS综合征的前瞻性研究结果表明，80.6%患者血液学指标缓解，其中38.7%完全缓解，41.9%部分缓解；神经病变缓解率为100.0%，此外MD方案还可改善患者VEGF水平、脏器肿大、血管外容量超负荷等，患者均存活且无神经病变复发。因此，对于新诊断POEMS综合征患者，MD方案是一种有效且患者耐受性良好的治疗选择。本文患者2采用MD方案进行治疗，随访时发现其神经病变较前明显改善。

综上所述，POEMS综合征临床表现多样且起病隐匿，多以神经病变、内分泌代谢异常、脏器肿大为主要表现，可结合VEGF、骨髓活检、免疫固定电泳等检查辅助诊断，以降低误诊率，且可通过积极治疗改善患者预后，提高生活质量。

作者贡献：张广娟进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集，撰写论文；张广娟、张欣进行文献/资料整理；张欣进行论文及英文的修订；李锐负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。