同种异体肝移植术后合并抗CASPR2抗体相关脑炎1例报告并文献复习

宋 良， 张 津， 付胜奇， 张淑玲， 刘海涛

肝移植是治疗晚期肝病的最佳方法之一，但肝移植术后神经系统并发症发生率为9%～42%，术后神经系统并发症常见的有脑血管疾病、中枢系统感染、渗透性脱髓鞘综合征、可逆性后部脑病综合征等[1,2]。抗接触蛋白相关蛋白-2(contactin associated proteinlike 2，CASPR2) 主要表现为自身免疫性脑炎/边缘性脑炎和Morvan综合征，后者是一种罕见的疾病，包括自主神经损害、周围神经过度兴奋和中枢神经系统损害[3]。但肝移植术后合并抗CASPR2抗体相关脑炎的病例尚未见报道，现将我院近期收治的1例患者报道如下。

1 临床资料

患者，男性，33岁，因“肝移植术后意识障碍3 m，加重1 m”于2020年7月15日入住我院器官移植科。2020年3月21日患者无明显诱因出现双下肢无力、行走困难，外院行颈髓、胸髓MRI未见明显异常，肝功能：谷丙转氨酶1259 U/L，谷草转氨酶896 U/L，在外院按“肝性脊髓病”治疗较差，转入我院器官移植科。既往史：患“慢性乙型肝炎、肝硬化、食管胃底静脉曲张”12 y，先后行“脾栓塞”及 “胃镜下食管胃底静脉曲张硬化剂注射术”。1 y前行“经颈静脉肝内门腔静脉分流术”。2020年4月9日因“肝衰竭”行“异体肝移植术”，手术顺利，术中无血压波动、麻醉异常、严重失血等，术后应用他克莫司胶囊 2 mg bid及甲泼尼龙片50 mg/d治疗，术后第2天肝功能：谷丙转氨酶147 U/L，谷草转氨酶86 U/L，白蛋白33.6 g/L。术后第3天出现谵妄，答非所问，给予奥氮平、激素减量(甲泼尼龙片40 mg/d)对症治疗，患者逐渐出现反应迟钝，言语不清，伴发热，体温最高达39.3 ℃，给予抗感染治疗效差。头部CT：未见异常。请神经内科会诊查体：意识模糊，言语不能，表情淡漠，反应迟钝，双上肢肌力5级，肌张力正常，双下肢肌力2级，肌张力增高，四肢腱反射(-)，双巴氏征阴性。头部MRI(术后第4天)：未见异常(见图1A、B)。诊断考虑：(1)颅内感染？(2)免疫介导相关性脑炎？(3)代谢性脑病？完善腰穿检查：颅内压160 mmH2O；脑脊液蛋白定量51.55 mg/dl。CSF常规、生化正常，一般细菌涂片、真菌涂片、隐球菌涂片、结核分枝杆菌涂片均阴性。血清、脑脊液病毒全套、自身免疫性脑炎抗体、寡克隆带均为阴性。血细胞分析：白细胞14.38×109/L，中性粒细胞百分比82.1%；C-反应蛋白32.7 mg/L；血沉41 mm/h；肝功能：谷丙转氨酶121 U/L，谷草转氨酶78 U/L，白蛋白30.8 g/L。风湿免疫全套均阴性。肿瘤标记物未见明显异常。给予抗病毒、激素冲击、免疫抑制剂(他克莫司胶囊 2 mg bid 鼻饲)治疗。2020年4月18日(术后10 d)意识障碍较前加重，发热较前无明显变化，伴面部及双上肢不自主肌颤搐。脑电图提示轻度异常。加用静注人免疫球蛋白20 g，连用5 d，冲击治疗，及抗癫痫对症处理较差。2020年4月26日(术后第17天)逐渐出现浅昏迷，转ICU行气管切开，联合抗感染+抗病毒等治疗。2020年4月29日(术后第20天)再次静注人免疫球蛋白20 g冲击治疗后逐渐好转。2020年5月5日(术后第28天)查体：意识清楚，轻度烦躁不安，气管切开状态，可见鬼脸动作，双上肢屈曲样不自主运动，双下肢痛刺激可见屈曲动作，四肢肌强直，腱反射(-)，双侧巴氏征阴性。头部CT(术后第28天)：双侧皮质下、侧脑室旁低密度影，左侧为主(见图1C、D)。2020年5月10日(术后第32天)出院后转至郑州某医院康复科行高压氧、康复治疗，期间甲泼尼龙片停用，于2020年7月11日患者逐渐出现昏睡，伴发热、呕吐，诊断为 “肠梗阻”，转入普外科，给于胃肠减压、抗感染、营养支持等治疗，呕吐缓解，但意识障碍逐渐加重。神经内科会诊查体：去皮质状态，左上肢不自主肌搐颤，余肢体肌力0级，肌强直，腱反射(-)，双侧巴氏征阴性。2020年7月15日家属要求转入我院，头部MRI(术后第68天)：DWI示左侧侧脑室旁高信号，FLAIR序列示双侧额颞顶叶皮质及皮质下白质弥漫性高信号，左侧为主(见图1E～H)；颈髓+胸髓MRI：T2像示未见异常(见图1 I～J)。腰穿检查：颅内压76 mmH2O；脑脊液蛋白定量42.87 mg/dl，血清、脑脊液病毒全套、寡克隆带、AQP-4均为阴性。CSF-CASPR2抗体阳性(1∶320)。血-CASPR2抗体阳性(1∶200)。最终诊断：(1)抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎；(2)同种异体肝移植术后。再次给予激素冲击、免疫抑制剂及营养支持等治疗，期间出现发热、肺部感染合并癫痫发作，头部CT(术后第78天)：示双侧额颞顶叶弥漫性低密度影，以左侧为主(见图1K～M)。患者于2020年8月5日逐渐意识清楚，左上肢不自主肌搐颤明显缓解，左侧肢体肌力约4-级，右侧肢体肌力2级，四肢肌张力增高，右侧为著，腱反射(-)，双侧巴氏征阳性。头部MRI(术后第89天)：DWI示左侧侧脑室旁略高信号影，FLAIR示双侧额颞顶叶皮质及皮质下白质弥漫性高信号较前明显好转(见图1 N～Q)。患者转康复医学科进一步康复治疗，并给于甲泼尼龙片60 mg/d、他克莫司胶囊3 mg bid 鼻饲等支持、对症治疗。

图1 A、B：头部MRI(术后第4天)：未见异常；C、D：头部CT(术后第28天)：双侧皮质下、侧脑室旁低密度影，左侧为主；E～H：头部MRI(术后第68天)：DWI示左侧侧脑室旁高信号，FLAIR序列示双侧额颞顶叶皮质及皮质下白质弥漫性高信号，左侧为主，I、J：颈髓+胸髓T2像示未见异常；K～M：头部CT(术后第78天)：双侧额颞顶叶弥漫性低密度影，以左侧为主；N～Q：头部MRI(术后第89天)：DWI示左侧侧脑室旁略高信号影，FLAIR示双侧额颞顶叶皮质及皮质下白质弥漫性高信号较前明显好转

2 讨 论

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是由于免疫介导的针对神经元内以及细胞表面抗原继而导致的各种临床症状。电压门控钾离子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)复合物的抗体根据其抗原靶点分为3类：富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活蛋白1( leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)，CASPR2或两者都不存在[4]。CASPR2是一种神经元细胞粘附分子，由染色体7q35上的CNTNAP2基因编码，在中枢和外周神经系统轴突上均有表达，中枢神经系统主要表达于丘脑背侧、尾状核、壳核、杏仁核边缘系统和小脑颗粒层神经元的轴突。CASPR2抗体亚型为IgG4，通过针对CASPR2的细胞外结构域，其n端盘状蛋白和层粘连蛋白γ1结构域为主要靶位点，导致钾离子通道的分布，从而导致传导和/或复极化异常[5]。

抗CASPR2抗体阳性相关脑炎主要核心症状包括[6]：认知障碍、癫痫、共济失调、周围神经损害、自主神经功能障碍、神经性疼痛、体重减轻等。19%患者合并有肿瘤病史，常见肿瘤有胸腺瘤、肺腺癌、乙状结肠癌；少数患者可合并重症肌无力。近年来也有文献报道慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病、吉兰-巴雷综合征、多发性硬化、运动神经元病等患者中也可见到CASPR2抗体阳性[5,7]。CASPR2抗体阳性相关脑炎病情发展和病程通常慢于其他抗体自身免疫性脑炎[5,8]。

Bien等[9]认为血清学CASPR2抗体滴度>1∶200具有诊断意义；CSF检测的敏感性低于血清检测，而高龄是血清CASPR2-IgG阳性患者中枢神经系统受累的预测指标。血清CASPR2抗体阳性患者脑脊液检测结果中约有78%患者可表现为正常，部分患者可表现为细胞计数增高及蛋白增高[10]。Rada[11]研究表明，CASPR2抗体滴度变化与临床表现不成比例，抗体滴度可在临床恢复期再次上升，或者抗体滴度下降晚于临床高峰期。其典型影像学表现为颞叶内侧在T2序列上为高信号，海马萎缩，后期可亦出现内侧颞叶或海马硬化。FDG-PET常表现为颞叶代谢减退，也可表现为额叶代谢减退、颞叶高代谢或者正常[10,11]。

临床上常用治疗方法包括大剂量皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白或血浆交换，其中，糖皮质激素是CASPR2-IgG阳性患者最有效的治疗方法之一[12]。同时，对于类固醇和免疫球蛋白等一线免疫疗法有耐药性或不耐受的患者，亦可以给予妥珠单抗治疗[13]。对不同类型抗CASPR2抗体相关脑炎患者激素减量应个体化，激素减量过快病情容易复发[14]。

本例患者为青年男性，急性起病，为肝衰竭并同种异体肝移植术后，存在自身免疫功能障碍，术后出现意识障碍、精神行为异常、认知功能障碍，逐渐出现肌搐颤、肌强直等周围神经过度兴奋表现，发病初期因临床表现不典型，影像学正常，抗CASPR2抗体阴性，早期诊断困难导致激素及免疫抑制剂应用不规范，病情进一步进展出现严重意识障碍、影像学提示大脑皮质及皮质下弥漫性损害，考虑自身免疫性脑炎可能大，再次进行了脑脊液和血液相关抗体检测，使患者最终得以确诊，遗憾的是因延误诊断导致患者最终预后较差。治疗过程中，尽管肝移植后给予他克莫司免疫抑制剂治疗，仍出现了抗CASPR2抗体相关脑炎，我们猜想因他克莫司预防实体器官移植后自身免疫是通过减少T细胞活化来发挥作用，而抗CASPR2受体脑炎的发病机制主要是IgG4 通过抑制蛋白相互作用所致[15]。

我们认为对症状表现为急性或亚急性起病的认知功能障碍、精神行为异常、癫痫发作的患者，临床在排除颅内感染后，高度怀疑自身免疫性脑炎时，应尽早反复送检脑脊液和血清检查自身免疫性脑炎相关抗体，以提高抗体阳性率，因为早期诊断和治疗是改善抗CASPR2抗体相关脑炎预后的主要因素。