中西医结合治疗去势抵抗性前列腺癌研究进展

何芍莹 苏芷晴 张碧玉 文证 杨贻富 廖锐

【摘要】整理西医治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的相关通道以及研究进展和中医治疗CRPC的复方和单体研究进展，发现虽然研究方向和治疗药物在不断探索和更新，但是并没有达到理想效果。总结并提出①中药单体治疗机制单一化，在AR通道、非AR通道、雄激素合成通道等靶点上联合中药单体进行研究治疗;②从中药复方角度研究延缓病情的机制为西医研发药物提供方向;③“扶正法”与IL-6的关系有望成为新的研究方向。

【关键词】去势抵抗性前列腺癌;中西医治法;雄激素合成;中药复方;中药单体

【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）03-144-04

2016年统计表示，前列腺癌患病率越来愈高，前列腺癌是92个国家男性发病率最高的癌症，也是48个国家男性癌症死亡的主要原因[1]。我国男性癌症中前列腺癌发病率在第六位[2]。对于前列腺癌患者，西医以手术治疗、放化疗以及内分泌治疗为主，而寻求中医救治的患者往往处于西医治疗无效或者姑息治疗阶段。目前，去势治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是治疗晚期前列腺癌患者的标准方法[3]，但接受18～36个月内分泌治疗后，大多会产生藥物抵抗而进入去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）阶段[4]，且血清前列腺特异性抗体（ prostate specific antigen，PSA） 在去势环境中表达仍然加强[7]。西医治疗CRPC阶段尚未取得良好效果。与此同时，有研究表示与未接受中医药治疗的患者相比，接受中医药治疗的病患生活质量明显改善[6]，中医药在CRPC的治疗中越来越受到重视。

现阶段，西医通过研究CRPC相关通道、酶以及相关因子等，使药物到达靶点从而控制以及减轻病情。中医药治疗CRPC的机制以及作用药物仍在研究。整理近几年中西医治疗CRPC研究进展，将中医药药物成分提取作用于相关通道等能够成为此病治疗的重点方向。

一、西医对CRPC的研究进展

1.CRPC中雄激素合成相关酶和治疗药物的研究进展

陈波[7]等通过整理前列腺患者合成雄激素的三种途径（经典途径、替代途径和后门途径）以及CRPC患者体内合成雄激素可能增强的途径，分析和总结与雄激素合成相关的酶。

P450 17A1（CYP 17A1）是经典途径中将孕烯醇酮转化为肾上腺类固醇（DHEA、DHEA-SO4）的双功能酶，是后门通路中将四氢孕酮转化为雄甾酮的功能酶，P450 17A1的抑制剂阿比特龙现已被用于CRPC患者的标准治疗。由于一代阿比特龙的使用会导致皮质醇合成减少从而增加高血压风险，需要联合糖皮质激素使用，目前已经研发了二代和Galeterone（TOK001）等增强AR降解的P450 17A1抑制剂。

5α-还原酶（SRD5A）是诱导睾酮（T）转化为双氢睾酮（DHT）的催化酶。目前研究SRD5A的抑制剂非那雄胺和度他雄胺虽然分别对良性前列腺增生和晚期前列腺癌雄激素合成抑制有效，但将疾病转为更高级的几率更高。故不投入临床使用。

醛-酮还原酶（aldo-keto reductase，AKR）中AKR1C3参与三条通路最终转化为DHT 的部分、Matsunag等研究发现AKR1C3与耐药发展相关[9]以及CRPC的患者中AKR1C3mRNA和蛋白水平平均升高。基于 N-苯基氨基苯甲酸酯、N-萘基氨基苯甲酸酯、吲哚美辛的三类AKR1C3的抑制剂针对COX1、COX2进行了反筛选，但是对其都没有抑制作用。目前，GTx-560和ASP9521在异种移植模型中抑制CRPC细胞的生长，但是临床人体实验未取得良效[3]。

17β-HSD亚型中HSD17B6被验证是3α-Adiol 转化为 DHT 所需的主要3α-HSD亚型。类固醇硫酸酯酶（ steroid sulfatase，STS）可将DHEA-SO4转化为DHEA，CRPC中转化为DHEA的速率大幅度增加。是否通过对HSD17B6抑制降低雄激素的生成以及STS在CRPC中作用、影响和数量变化等需要进一步研究。

2.AR抑制剂的研究进展

CRPC的细胞中雄激素被剥夺，使得雄激素受体（AR）为了适应内环境而发生突变，可能需要较少的雄激素即可表达或者识别其他雄激素类似物即可运行AR通道。一代AR抑制剂比卡鲁胺通过与雄激素竞争结合AR从而阻断通道运行，二代AR抑制剂恩扎鲁胺（MDV-3100）较比卡鲁胺亲和力更强，新一代AR拮抗剂ODM-201通过阻断细胞核转运以抑制AR功能，最新一代AR竞争性抑制剂Apalutamide（ARN-509）是作用点在AR的配体结合域（ligand binding domain，LBD），通过阻止AR的核转位、DNA连接和AR基因的转录抑制AR[3]。ODM-201的运用被证实较安全，ARN-509的运用仍在实践中。

3.非AR相关通路及其靶向药物的研究进展

①PI3K-AKT-mTOR信号通路：Buparlisib（BKM120）、Sonolisib （PX-866）、Dactolisib（NVP-BEZ235）、Ipatasertib（GDC-0068）等泛PI3K抑制剂或PI3K和mTOR双重信号转导抑制剂或AKT 抑制剂在临床存在副作用或者无明显疗效。依维莫司（RAD001）是一种mTOR抑制剂，在Ⅰ期临床试验中取得良好效果且安全性高。关于这些药物的使用仍在探索。

②Wnt 信号通路：熊果酸和姜黄素、槲皮素和白藜芦醇等多酚类物质能够抑制Wnt信号通路从而抑制癌细胞的增值。

③Hippo 信号通路：有研究表明CRPC中YAP1明显升高，该通路能够促进肿瘤转移等。端锚聚合酶抑制剂、香叶酰香叶酰转化酶-1、二磷酸盐、他汀类药物和 G-蛋白抑制剂等作用机制尚不明确，而阻断该通路上YAP、TAZ靶点可以作为研究的新方向。

④Hh 信号通路：伊曲康唑、TAK-441和维莫德吉在临床实验中均取得良好效果，Hh信号通路诱导前列腺癌发生的机制以及药物作用靶点和临床试验需要进一步明确。

⑤Notch 信号通路：于山珣等总结了Notch信号通路与前列腺癌耐药性的关系，表明Notch信号通路抑制剂能够使前列腺癌对化疗药物的敏感性增强[12]。

⑥HOXB13 信号通路：BET 溴结构域激酶抑制剂的作用机理需要进一步研究。

⑦Jak2-Stat5a/b 信号通路：有研究发现Stat5a/b促使AR通道活跃以及阻断Stat5a/b能够诱导AR阴性的前列腺癌凋亡[13]。

4.IL-6对CRPC的发生发展作用的研究进展

李贞烨等整理IL-6对CRPC中细胞的增殖和凋亡、AR和雄激素的影响以及IL-6与CRPC耐药性的关系，总结出IL-6-JAK/Stat3通路是调节CRPC细胞增殖活性中最重要的下游信号传导途径，干预该通路能够有抑制CRPC细胞的增殖;IL-6可以通过激活经典的JAK/STAT3通路或者通过TGF-β信号通路等补偿雄激素的功能以配体非依赖方式激活AR;IL-6增加AKR1C3的转录水平从而增加胞内雄激素水平[11];有一些研究数据表明，在一定程度上IL-6或许可以作为CRPC耐药性的一种生物指标物[10]。抗IL-6药物虽有一定效果，但并没有达到理想效果，临床实验还在进一步研究并完善。

5.前列腺癌细胞系LNCap、PC-3、DU-145

LNCap细胞系为雄激素依赖性，PC-3细胞与DU-145细胞为雄激素非依赖性，在CRPC中后两者为关注重点。

二、中医药对CRPC的研究进展

1.中药复方临床研究

贾玉森[14]等整理近15年国内外使用中医药治疗前列腺癌研究成果，总结该病证的病因病机、治法方药等。根据临床诊治病患多处前列腺癌晚期，结合病症分析病因病机以本虚邪实为主，本虚多为脾肾两虚、阴阳失调，邪实多为痰、湿、瘀。近十年中医医家以“扶正”、“滋补肝肾”角度为主要方向治疗CRPC。

张林等[15]概述正气虚衰，邪易侵袭，正虚是癌症发生的内在原因，所以扶正法正增强体质以增强抗邪能力。总结张亚强等研究的前列消癥汤和宋竖旗等研究的六君子汤在小鼠实验中有一定程度的抑瘤作用;孙彬栩等[16]研究的“健脾利湿化瘀方”（黄芪，刺五加，补骨脂，姜黄，大黄，王不留行，蛇六谷，白英）在PC-3细胞系前列腺癌小鼠造模实验中取得良好效果;邵继春等[17]研究“得力生注射液（人参、黄芪、蟾稣、斑蝥的全成分提取液）能够诱导DU-145细胞凋亡;周红等研究的六味地黄丸与比卡鲁胺联合运用以及陈志强等研究左归丸合补中益气汤都提高了CRPC病患的生存质量。

卢子杰等[18]采用内分泌治疗的基础上联合补益肺肾、化瘀解毒方（生黄芪、炙黄芪、黄精、续断、熟地黄、生地黄、片姜黄、蚤休、木馒头、莪术、骨碎补、桑寄生、猪苓、茯苓、河白草、炙甘草）发现联合中药能够缓解肿瘤引起的症状、降低PSA以及生活质量有所提高。陈永良等[19]研究补肾益气汤（炒枳壳，升麻，柴胡，白术，党参，当归，生黄芪，熟地黄，核桃仁，生何首乌，肉苁蓉）联合化疗，补肾益气汤能够减小化疗等带来的副作用如恶心、呕吐、血小板和白细胞减少等。

李小江等[6]总结了近几年中医复方联合西医药物治疗文献研究结果，充分表明中医药在癌症晚期作为辅助治疗，其增效减毒、提高生存质量效果显著。

2.中药单体临床实验研究

董石等[8]研究中医药治疗前列腺癌中得出多种中药单体对其细胞具有抑制作用，如苦参碱能够抑制PC-3M细胞增长并且诱导细胞凋亡，作用机制可能与下调bcl-2 mRNA 和上调bax mRNA表达水平相关;白花蛇舌草水提物能够抑制DU-145细胞株增殖并且提高凋亡速率，作用机制为下调COX-2 mRNA、PCNAmRNA及bcl-2、CyclinD1蛋白表达，上调bax、Caspase3 蛋白表达;蝎毒通过核因子-κB（NF-κB）和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）途径抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）从而抑制DU-145发生骨转移。

张扬等[5]研究发现槲皮素可抑制PC-3 细胞生长，可能与COX-2及血管内皮生长因子（VEGF）基因表达水平下调相关;有研究认为姜黄素抑制PC-3细胞的生长并促进凋亡，降低VEGFmRNA及蛋白的表达;重楼对PC-3的抑制作用显著。

除了姜黄素、苦参碱，贾玉森等还总结熊果酸、五倍子酸、雪莲黄酮总苷、甘草酸苷、白花丹素、前胡素（当归）、总苷（白首乌）、人参皂苷、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连等具有抗前列腺癌作用;黄芪、女贞子、墨旱莲等具有促进细胞免疫作用。

三、讨论

目前中药单体治疗CRPC的作用和作用靶点以及机制缺乏临床实验以及深入研究，且研究得到的机制大多与前列腺癌细胞系PC-3、DU-145相关，而对其他CRPC相关的通路（AR、非AR、雄激素合成等通路）和相关因子较少关注。如上述非AR通路的研究有姜黃素等抑制Wnt 信号通路，AKR1C3参与AR通道的关键部分是否可以以中药单体对其进行抑制等将中药单体作用于这些通路较核心的靶点有望成为新的研究方向。

西医治疗抑制某一通路时可能会引发另一条通路相对或绝对活跃，同理，使用某一药物抑制某一靶点或许导致另一靶点活跃或者抑制其他地方同一靶点使其他器官或者免疫功能受损。中医作为辅助治疗辅佐ADT治疗为病患减轻西药带来的副作用在临床效果越来越佳，能够使病患生存质量提高。从治疗有效的中药复方中提取有效作用成分分析并做临床试验、找出机制为西医治疗提供方向亦可成为新的研究方向。

抗IL-6药物目前还没有达到理想效果，结合中医“扶正”，“扶正”后增强机体身体素质时检测体内IL-6对比“扶正”前是否升高可以成为抗IL-6药物研究的新方向之一。

四、结论

治疗CRPC患者最优目的是延缓CRPC患者寿命、缓解癌症带来的痛苦以及减轻治疗带来的副作用。而西医治疗往往缺少整体兼顾，运用中医调理阴阳以及顾护，两者结合能够改善CRPC患者生存质量。目前对中药单体治疗CRPC的研究较单一，将其与AR、非AR、雄激素合成通道等结合研究有望成为新方向;从中药复方角度研究延缓病情的机制为西医研发药物提供方向以及“扶正法”与IL-6的关系也可成为新的研究方向。

【参考文献】

[1]FITZMAURICE C，AKINYEMIJU TF，Al LFH，et al.Global，regional，and national cancer incidence，mortality，years of life Lost，years lived with disability，and disability-adjusted life-years for 29 cancer groups，1990 to 2016：a systematic analysis for the global burden of disease Study[J].JAMA Oncol，2018，4（11）：1553-1568.

[2]CHEN W，SUN K，ZHENG R，et al. Cancer incidence and mortality in China，2014[J]. Chin J Cancer Res 2018，30（1）：01-12.

[3]陈波，曹德宏，陈泽昱，等.CRPC的治疗靶点及新型药物研究进展[J].现代泌尿外科杂志，2019

[4]曾浩，种铁，贺大林，等.去势抵抗性前列腺癌最新指南解读———暨中国西部专家共识[J].现代泌尿外科杂志，2017，22（2）：85-93.

[5]张扬，雷博涵，邹青，等.中西医结合治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效观察[J].中华男科学杂志，2017，23（10）：922-927.

[6]李小江，牟睿宇，邬明歆，等.中医药治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展[J].中草药，2019，50（4）：1007-1011.

[7]陈波，曹德宏，郭建兵.去势抵抗性前列腺癌中雄激素生物合成的研究进展[J].中华男科学杂志，2019，25（3）：265-271.

[8]董石，姜苗，王佩佩，等.中医药治疗前列腺癌研究进展[J]天津中医药，2018，35（10）：798-800.

[9]Matsunaga T，Saito H，Endo S，et al.Roles of aldo-keto reductases 1B10 and 1C3 and ATP-binding cassette transporter in docetaxel tolerance[J].Free Radical Research，2016，50（12）：1296-1308.

[10]李贞烨，凌同庆，张青川 .IL-6 对去势抵抗性前列腺癌发生发展作用的研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（6）：69-72.

[11]Chun JY，Nadiminty N，Dutt S，et al. Interleukin-6 regulates androgen synthesis in prostate cancer cells[J].Clin Cancer Res，2009，15（15）：4815-4822.

[12]于山珣，陈昕，王朝霞.Notch 信号通路与肿瘤耐药的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2018，23（10）：945-951.

[13]姚刚，张立东，王玉杰，等.去势抵抗性前列腺癌非AR相关信号转导通路及其靶向药物的研究进展[J].现代泌尿外科杂志，2018.

[14]贾玉森，陈小均，张志杰.中医药治疗前列腺癌的临床研究概况[J].中医杂志，2012，53（24）：2142-2146.

[15]张林，沈建武，曾凡雄，等.扶正法在去势抵抗性前列腺癌中的运用[J].环球中医药，2018，11（6）：983-986.

[16]孙彬栩，贾英杰，李小江，等.“健脾利湿化瘀方”对人前列腺癌PC-3细胞荷瘤小鼠的抑瘤作用研究[J].中华中医药学刊，2016，34（10）：2468-2471.

[17]邵继春，周仕轶，张蜀武.扶正抑瘤中药复方对人前列腺癌DU-145 细胞凋亡影响及机制研究[J].中国男科学杂志，2016，30（4）：13-18.

[18]盧子杰，雷博涵，张扬，等.补益肺肾、化瘀解毒法治疗去势抵抗性前列腺癌临床研究[J].新中医，2018，50（1）：91-94.

[19]陈永良，叶利洪，徐建兴，等.补肾益气汤联合化疗在激素扺抗性前列腺癌治疗中的应用研究[J].中华中医药学刊，2014，32（9）：2276-2278.

作者简介：何芍莹，1998.05，女，汉族，广东省东莞市，本科生，中医防治代谢病。

基金项目：广东省大学生创新创业训练计划项目（S201910573059）

1 广东药科大学 广东广州 510006 2 广东药科大学附属第一医院 广东广州 51000