老年糖尿病合并下肢及肺动脉栓塞

郭玫 周志文 缪培智 郑宏超

摘要：糖尿病并发下肢深静脉血栓形成是糖尿病患者需要非常重视的糖尿病并发症之一，可引起肺动脉栓塞，严重者危及患者生命，需要临床医师高度重视其早期筛查，预防及正规治疗。 尤其肺动脉栓塞，具有误诊率高，漏诊率高和病死率高三大临床特点，本文报道1例老年2型糖尿病患者同时合并有下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的成功救治病例及诊治体会，希望能够引起临床医师的注意。

关键词： 糖尿病;深静脉血栓;肺动脉栓塞

【中图分类号】R587.1  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）09-407-03

一  病例介绍

71岁男性患者，主因‘左下肢肿胀伴疼痛半天‘于2020年1月2日急诊就诊。患者近1月受凉后出现反复咳嗽咳痰，无明显胸闷，气促，无胸前区疼痛，无头晕，头痛。

既往史：确诊2型糖尿病史10余年，一直口服二甲双胍片0.5g bid 治疗，2年前因血糖控制不稳，住院治疗，改用西格列汀0.1g qd 口服，地特胰岛素6u qn 皮下注射降糖治疗，血糖控制基本稳定。 2年前住院期间肌电图提示：左侧腓总神经潜伏时延长、双侧波幅降低，双侧腓肠神经波幅降低，传导速度减慢。血管超声：左侧股总动脉斑块形成，双侧下肢动脉内膜钙化，双侧颈总动脉斑块形成。心超： 左房增大，左室舒张功能减低，室间隔基底段增厚，主动脉瓣钙化，主动脉窦部增宽，升主动脉增宽，三尖瓣轻度反流，肺动脉轻度反流，肺动脉收缩压33mmHg。诊断糖尿病并周围神经血管病变。开始口服阿托伐他汀20mg qn调脂稳斑治疗，血糖控制稳定后出院，出院后未定期复诊，未复查血管彩超，并自行停用阿托伐他汀。否认高血压，冠心病史。

个人史：有吸烟史20余年，戒烟5年

家族史：无特殊。

入院查体：体温：36.8℃ 脉搏：98次/分 呼吸：18次/分 血压：133/70mmHg 身高172cm  体重65kg BMI 22kg/m2  神清气平，双肺呼吸音粗，右肺可及少许湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，双侧足背动脉搏动尚可，痛温觉减退，位置觉可，膝腱反射，跟腱反射减退。左侧小腿肿胀，疼痛+，皮温高，膝下10cm左右腿围：41cm/31cm;膝上15cm左右腿围相仿。

急诊化检报告：血气分析：pH7.49↑;二氧化碳分压（pCO2）27.8 mmHg↓;氧分压（pO2）85.8 mmHg;血常规：WBC 12.54*109/l，N84.6%，;中性粒细胞10.6 10^9/L↑，CRP39.59mg/L， 凝血功能：凝血酶原时间15.1 sec↑;国际标准化比值1.22;部分凝血活酶时间25.9 sec;D-二聚体23.14 mg/L↑;其他生化：B型脑钠肽614.12 pg/ml↑;降钙素原0.17 ng/ml;B型脑钠肽N-端脑利钠肽前体10022 pg/ml↑;肌酸激酶MB同工酶质量2.48 ng/ml;超敏肌钙蛋白I 0.434 ng/mL↑;葡萄糖14.2 mmol/L↑;钾3.6 mmol/L;钠137 mmol/L;氯107 mmol/L;钙2.11 mmol/L↓;二氧化碳结合力19.2 mmol/L↓;尿：PH5↓;葡萄糖++;酮體+-;白细胞-;潜血-;蛋白质-;糖化血红蛋白（HbAlc）5.8 %;总胆固醇2.67 mmol/L;甘油三酯0.79 mmol/L;高密度脂蛋白胆固醇0.68 mmol/L↓;低密度脂蛋白胆固醇1.58 mmol/L;

急诊心电图提示：窦性心动过速（心率108次/分），不完全性右束支阻滞，心电轴右偏，ST段在V2-V5抬高0.5-1mv伴T波倒置。

急诊血管彩超提示：左侧腘静脉、胫后静脉血栓形成，双侧下肢动脉内膜局部钙化，左侧小腿皮下软组织增厚，肿胀。双侧颈动脉粥样硬化伴斑块形成。

急诊肺部CT： 1、右肺上叶斑片影，建议抗炎后随访复查除外其他。2、两肺少许纤维灶。左肺下叶钙化灶。3、主动脉管壁钙化。

根据急诊超敏肌钙蛋白明显增高，心电图有ST-T改变，心功能异常，考虑有急性冠脉综合征可能，入院初步诊断：下肢静脉血栓形成 急性冠脉综合征（可能）肺部感染 2型糖尿病糖尿病性周围血管神经病变

心内科会诊后予以硝酸酯类药物静滴并收住内科监护室，立即制动，抬高患肢，予那曲肝素钙0.4ml 皮下注射q12h抗凝，及头孢类抗生素抗炎，胰岛素皮下注射降糖，他汀调脂稳斑，拜阿司匹林，替格瑞洛抗血小板聚集等，复查凝血功能：国际标准化比值1.16;D-二聚体12.13 mg/l↑;纤维蛋白原4.05 g/L↑;纤维蛋白原降解产物28.81 mg/l↑;血气分析：pH7.477↑;二氧化碳分压（pCO2）30.6 mmHg↓;氧分压（pO2）63.5 mmHg↓;tCO220 mmol/L↓;SO293.2 %↓;

冠状动脉造影：冠脉造影示左主干（-），前降支中段50%狭窄，第一对角支开口30%狭窄，回旋支及顿缘支未见明显狭窄，右冠状动脉未见明显狭窄，左室后支及后降支未见明显狭窄。肺动脉血管造影（CTA）提示右肺动脉主干及两侧肺动脉分支多发充盈缺损，考虑肺动脉栓塞。于同日下午与家属沟通病情征得家属同意行下腔静脉滤器植入术。

经双联抗血小板及抗凝治疗，患者下肢疼痛及肿胀明显减轻，于第6日转入普通病房开始低分子肝素加用华法林2.5mg qd 抗凝治疗。抗血小板聚集改为单用拜阿司匹林，半月后患者左下肢肿胀完全消退。并复查凝血功能提示血浆：凝血酶原时间36.7 sec↑;国际标准化比值2.65↑;部分凝血活酶时间39.8 sec↑;D-二聚体4.55 mg/l↑;纤维蛋白原3.53 g/L;抗凝血酶活性105 %;纤维蛋白原降解产物11.04 mg/l↑;凝血酶时间14.4 sec;空腹血糖6.0-7.0mmol/L; 于1月14日出院，出院后继续华法林2.5mg qd口服抗凝治疗，胰岛素降糖，口服拜阿司匹林抗血小板聚集，他汀药调脂稳斑治疗。未定期复查凝血功能。

于2020年2月3日，2020年3月4日反复出现右侧下肢肿痛伴皮肤青紫收住院治疗。期间无发热，偶有咳嗽，无气促，无心悸胸闷。  查体：神清气平，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，腹软，无压痛，右下肢肿胀，右足肿胀明显，压痛+，皮温较高，左下肢未见明显异常，左腿膝下10cm周径32cm，右腿膝下10cm周径38cm，右腿色素沉着明显，位置觉可，浅感觉减退，足背动脉搏动可，病理征未引出。

血管彩超提示：双侧下肢动脉内膜局部钙化，双侧下肢静脉血栓形成可能。后继续改用利伐沙班20mg qd抗凝，西洛他唑50mg bid 抗血小板聚集，二甲双胍0.5gbid降糖治疗，贝前列腺素改善微循环等治疗，于近2个半月时右侧下肢肿胀渐消退，右腿膝下10cm周径约33cm，左腿膝下10cm周径约32cm。复查凝血功能：凝血酶原时间33.3 sec↑;国际标准化比值2.43↑;部分凝血活酶时间46.1 sec↑;D-二聚体0.83 mg/l↑;纤维蛋白原3.69 g/L;抗凝血酶活性92 %;纤维蛋白原降解产物2.19 mg/l;凝血酶时间15.2 sec;空腹血糖稳定于5.6-7.0mmol/L。病情好转出院。目前门诊随访，利伐沙班剂量调整为15mg qd，继续西洛他唑，贝前列腺素，二甲双胍治疗中。

肺动脉CTA（2020-2-19）：1、右肺动脉主干少许充盈缺损，考虑肺动脉栓塞，请结合临床+D-二聚体检查密切随访。 2、主动脉附壁血栓可能。随访。 3、右肺门软组织影稍多，建议进一步检查;; 下肢血管超声示（2020-2-24）：双侧股总、股浅、腘静脉、右侧股深静脉见血栓，双侧下肢动脉内膜局部钙化。

24小时Holter提示：窦性心律不齐，心率变异性降低，偶发房性早搏，偶发室性早搏。

24小时动态血压提示：平均收缩压正常（123mmHg），平均舒张压正常（70mmHg）。非勺型曲线，晨峰血压正常（22mmHg）。

二 讨论：

第一，诊断思路，患者临床特点：①老年男性，具有糖尿病史10余年，此次因‘左下肢肿胀伴疼痛半天急诊住院。②有反复咳嗽，咳痰1个月病史;③入院查体：有肺病体征及左下肢肿胀，疼痛+，皮温高，膝下10cm左右腿围：41cm/31cm，相差10cm;④化验检查：血气分析有pH7.49↑;二氧化碳分压（pCO2）27.8 mmHg↓;氧分压（pO2）85.8 mmHg;WBC 12.54*109/l，N84.6%，凝血功能：凝血酶原时间15.1 sec↑;D-二聚体23.14 mg/L↑;血糖高，心衰指标异常，超敏肌钙蛋白高。⑤心电图异常，肺病CT有炎症表象，血管彩超明确左侧腘静脉、胫后静脉血栓形成。故而此患者是个复杂多器官疾病的老年糖尿病患者，以左下肢深静脉血栓形成为首发症状，但同时合并有肺部及心脏病变的临床表现。

第二，诊断及鉴别诊断：

⑴ 下肢深静脉血栓形成：深静脉血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常發生于下肢。  血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT和PE统称为静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）。是同种疾病在不同阶段的表现形式。  血流缓慢、血管内皮损伤、血液高凝是血栓形成的三大机理[1]。  一项多中心随机对照研究的454例急性肺血栓栓塞患者深静脉血栓形成临床危险因素表明，下肢水肿、静脉炎和双下肢周径（双下肢周径的测量差≥1cm（大腿周径的测量点：从髌骨上缘向上15cm处;小腿周径的测量点：从髌骨下缘向下10cm处）是DVT的危险因素[2]， 此患者的下肢临床表现符合此研究结果。但此研究及其他文献报道[3]，对于DVT患者，仅有不到50%的患者存在典型的临床表现，DVT往往未被引起足够的重视，经常与其他一些下肢异常相混淆，如蜂窝织炎、下肢水肿和慢性静脉功能不全等。故而需要临床医师注意早期对下肢血管神经病变有警示，尤其糖尿病患者，需进行早期相应的影像学检查以明确诊断。

（2）2型糖尿性周围血管神经病变  此患者糖尿病10余年，有过血糖控制不佳病史，有明确的糖尿病周围神经血管病变史。研究表明糖尿病可增加静脉血栓形成风险（HR 1.36，95%CI1.11-1.68，P=0.004）[4]， 一项研究报道2488例静脉血栓患者中19.1%有糖尿病病史[5]。  糖尿病患者当合并有周围血管神经病变时，其血管内皮已损伤，因神经病变及微血管病变血流速度减慢，易于静脉血液淤滞。如果合并有血糖，血脂控制不良，饮食营养结构不合理，容易有代谢紊乱加重，血液高凝，故而较非糖尿病患者易于形成静脉血栓。  但此次患者就诊时血糖（糖化血红蛋白5.8%），血脂（低密度脂蛋白胆固醇1.58mmol/L）控制良好。因此，早期高糖代谢记忆对神经血管系统的损害，尤其微血管及末梢神经的损害是难于纠正的[6][7]。糖尿病长期的高血糖使 NO破坏增加生成减少，糖基化终末产物（AGEs）产生增加，损伤血管内皮细胞及其功能，氧自由基的增加，血管内皮下胶原纤维暴露，致凝血因子Ⅶ（FⅦ）、 凝血因子Ⅷ（FⅧ）、纤维蛋白原（Fib）等凝血因子生成增加，促进血凝[8];血管内皮受到破坏，致血管内壁粗糙，血小板易于黏附聚集。近来有国外文献报道动脉血管疾病和静脉血栓享有共同危险因素，动脉血管病变与静脉血栓形成之间具有一定的联系性[9]。 糖尿病患者一定需要在早期积极纠正糖代谢紊乱，并在应用降糖药物控制血糖的同时，还要注意饮食营养平衡，注意适当运动，改善双足的血液循环。关注血压，血脂，血尿酸等水平，戒除吸烟的不良生活习惯，如果已有大血管病变损害，需要连续使用抗血小板及调脂稳斑药物预防血栓形成。

（3）急性肺动脉栓塞  由于肺动脉内栓子90%以上来源于下肢深静脉血栓，因而，深静脉血栓形成是引起肺栓塞的主要血栓来源，血栓脱落后随血液循环进入肺动脉及其分支，因此，临床有下肢深静脉血栓形成，又有肺部体征时，一定要考虑到肺血栓栓塞症的合并存在[10]。

有研究对肺栓塞的危险因素进行研究表明糖尿病引发肺栓塞风险是没有糖尿病的3.8倍，差异有统计学意义（P=0.008， OR=3.8）[11]。一项对58例糖尿病患者研究报道，28例DM下肢深静脉血栓形成（48.3%），8例并发PE（13.8%）;有DVT的DM的PE发病率（28.6%）明显高于无DVT患者（0）（X2=7.69，P<0.01）[12]。 本例患者入院疑诊急性冠脉综合征给予冠状动脉造影排除心肌梗死后，血气分析提示明显低氧血症，遂行螺旋CT肺动脉造影（CTPA）后结果明确诊断肺栓塞，需引起临床医师的高度重视。

一项研究肺栓塞首诊失误原因的文章报道，63例确诊PE患者的回顾性分析表明，临床特征不典型是首诊失误的原因之一，PE的胸部首发症状往往由于缺乏特异性而难以起引起临床医生的警惕。 首诊误诊病种依次为肺炎37.5%（15/40）、冠心病12.5%（5/40）、COPD急性加重7.5%（3/40）、支气管炎5.0%（2/40）、充血性心力衰竭5.0%（2/40）、胸膜炎2.5%（1/40）、其他20.0%;首诊漏诊10.0%（4/40）[12]。  一项142例老年肺栓塞患者的临床特点分析表明最常见的症状是不同程度的呼吸困难，其次是咳嗽、胸闷，经典的肺栓塞三联征中的咯血和胸痛临床症状，反而不是最常见的，提示肺栓塞发病表现的非特异性;易和其他心肺疾病混淆，单纯从症状和体征判断容易导致肺栓塞漏诊或误诊[13]。  另有研究125例急性肺栓塞的临床特点的文章分析表明，常见的临床症状为呼吸困难（64.0%）、胸闷（34.4%）。常见的合并疾病为高血压（38.4%）、糖尿病（14.4%）。常见危险因素为制动（20.4%）（包括手术后，外伤后和乘飞机等）、静脉血栓栓塞史（16.8%）。动脉血气分析显示低氧血症占21.6%，低二氧化碳血症占52.3%。心电图最常见异常为V1-V3T波倒置 （30.4%），s1QⅢTⅢ（22.4%）。  对于其他一些PE相关的心电图改变，如窦性心动过速、右束支传导阻滞、胸前导联T波倒置、电轴右偏等临床医生也未予以足够的重视。  肺栓塞胸部X线片主要表现有：肺实质浸润、肺不张、胸腔积液、肺淤血、心脏增大、局部的肺血减少等。此研究表明，临床医师过度依赖胸部摄片报告也是导致首诊失误的原因之一[14]。  徐琪，等（2018）年对130例老年肺栓塞早期诊斷延误的影响因素研究表明年龄、心功能不全、冠心病、慢性支气管炎、首诊至D-二聚体结果出现时间、首诊至CTPA 诊断时间是老年肺栓塞患者早期诊断延误的影响因素[15]。 老年肺栓塞存在多种危险因素和基础疾病，其与一些常见的心肺疾病临床表现重叠交叉，是延误诊断的主要原因，对以胸闷、气喘为主诉入院的老年患者应常规及早检查D-二聚体，以减少漏诊误诊，疑诊患者及时的CTPA检查可以尽早明确诊断。  有研究表明基层医院住院患者中使用简化的 Wells 评分和 D-二聚体实验其两项结果有助于肺栓塞的风险评估[16]。  一项40 例老年急性肺栓塞患者临床诊治分析研究表明仅有10.0%的急性肺栓塞患者同时出现呼吸困难、胸痛、咯血三联征;主要临床体征为呼吸急促（呼吸频率>25次/min，80.0%）、肺部湿啰音（52.5%）、心动过速（心率>100次/min，50.0%）。Wells评分评估患病可能性显示，95%的患者评分≥2分，其中中度可能性患病（2～6分）占62.5%，高度可能性患病（≥7分）占32.5%。实验室检查显示，80.0%的患者D -二聚体>0.5 mg/L，72.5%动脉血氧分压（PaO2）<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），75.0%动脉血二氧化碳分压（PaCO2）<35 mmHg，67.5%脑钠肽（BNP）>500 ng/L或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>300 ng/L，47.5%心肌肌钙蛋白I（cTnI）>0.3 μg/L[17]。因此，临床医师需要关注Wells 评分结合相关实验室检查结果综合评判及预测急性肺栓塞的可能性。

（4）冠状动脉粥样硬化性心脏病：患者疑诊急性冠脉综合征，急性冠脉综合征临床上包括不稳定型心绞痛，ST段抬高型和非ST段抬高型急性心肌梗死及由急性心肌缺血引发的猝死。  患者急诊行冠状动脉造影提示有冠状动脉病变，结合患者无明显胸闷，气促症状，ST段抬高程度较轻，心肌生化标志物轻度升高，后期无明显动态ST段及T波变化，排除心肌梗死，但冠心病诊断成立。  但患者2年前心脏彩超提示有左房增大，左室舒张功能减低，室间隔基底段增厚（12mm），主动脉瓣钙化 主动脉窦部增宽 升主动脉增宽 三尖瓣轻度反流 肺动脉轻度反流 肺动脉收缩压33mmHg。从其心脏结构改变推测，其糖尿病心肌病变存在的。即糖尿病心脏微血管病变及植物神经功能紊乱应该是早就存在的，逐渐引起心肌细胞能量代谢紊乱，功能改变，凋亡增加，促使心肌纤维化，长时间则会损害心脏的顺应性，从而导致舒张功能障碍，心室重构[18][19]。此患者24小时Holter检查提示心率变异性降低，动态血压提示夜间非勺型曲线，表明患者心脏植物神经调节功能受损，糖尿病心脏微血管病变及植物神经功能紊乱在临床工作需被专科医师重视，并及早治疗。

三.  治疗及预后

发生病变肢体出现疼痛与压痛是下肢深静脉血栓形成的典型症状。  急性深静脉血栓引发的肺栓塞和下肢肿胀，可能会导致病人死亡或者截肢。发病后14天内称为急性期，15-30天称为亚急性期，发病30天以后进入慢性期。针对急性期的治疗，包括一般治疗，药物治疗和手术治疗。一般治疗需患者卧床休息，抬高患肢以减轻肢体肿胀，尤其注意避免对患肢进行按摩，挤压等，避免引起血栓脱落。当全身症状和局部压痛缓解后，可进行轻便活动，起床时穿弹力袜或弹力绷带。另外，研究表明在确诊下肢深静脉血栓形成的最初2年内，即使经过规范的抗凝治疗，仍有20%-55%的患者进展为深静脉血栓形成术后综合征。  其中有5%-10%的患者进展为严重的血栓形成后综合征，严重影响患者的生活质量[1]。  本文患者先发生左下肢静脉栓塞，与其他研究报道左下肢发生血栓的比例高相符。这是由左下肢生理结构决定的。左下肢的髂总静脉受到来自主动脉分叉以及腹股沟处韧带的压迫，同时还受腰骶骨生理性前凸造成挤压，导致左下肢深静脉血液循环不畅，更容易发生血管病变[20]。下腔静脉滤器可以预防和减少肺栓塞的发生， 由于滤器长期置入可导致下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症，为减少这些远期并发症建议首选可回收或临时滤器，待发生肺栓塞的风险解除后取出滤器。  下腔静脉滤器的植入术本身引起血管内皮功能结构改变，且术后患者有制动，患者高龄老人，小腿肌肉的泵作用减弱，血液在小腿肌间静脉丛内淤滞较重以及糖尿病本身引起的周围血管，神经病变加重了下肢静脉栓塞新发的可能性。  但也有研究表明双侧下肢静脉栓塞，或右侧下肢静脉栓塞患者发生肺栓塞的比例明显较单纯左侧下肢静脉栓塞患者高[21]，需要临床注意观察及预防。

因此，根据此患者的诊治过程及复习相关文献总结出糖尿病患者早期糖脂等代谢紊乱纠正的重要性，在发现有糖尿病周围血管病变及神经病变时需要连续使用抗血小板及调脂稳斑药物预防血栓形成。当患者有下肢静脉血栓形成，同时出现不典型肺病体征，心电图异常，血气分析有低二氧化碳血症，D-二聚体增高时，需要极早肺脏动脉血管造影检查对早期肺栓塞确诊治疗具有重要的意义。  糖尿病患者的健康知识教育及发生静脉血栓以后的不良预后及日常护理均需及时的实施及沟通，避免不必要的医患纠纷。

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作者簡介：郭玫：（1971-），女，汉族，医学博士，副主任医师，研究方向：内分泌，老年病学