飞秒激光辅助超乳白内障吸除联合MFIOL植入术疗效和安全性的Meta分析

葛慧敏，晏维玲，徐向忠，蒋 沁

0引言

白内障(cataract)是全世界范围内首要致盲性眼部疾病。据统计，80岁以上老年人群中白内障患病率为92.6%，55～64岁人群中白内障患病率为3.9%[1]。年龄、吸烟、紫外线照射、糖尿病、外伤和青光眼等眼部疾病均是导致白内障发病的危险因素[2]。超声乳化白内障吸除(conventional phacoemulsification, CP)联合人工晶状体植入手术是目前临床上治疗白内障的主要有效方法，具有术中操作简便、术后并发症少和安全性高等特点[3]。随着现代社会的发展，白内障患者对术后视觉质量的要求越来越高，白内障手术已进入屈光治疗时代。飞秒激光辅助白内障超声乳化吸除术(femtosecond laser-assisted cataract surgery, FLACS)于2009年首次运用于临床，较传统白内障超声乳化技术能更精准地切开晶状体前囊膜、预劈核和制作个性化的角膜切口[3]，从而获得更高质量的术后视觉[4]。屈光性白内障手术不仅包括术中精准的手术操作，个性化屈光性人工晶状体的选择也是影响患者术后视功能恢复的重要因素。多焦点人工晶状体(multifocal intraocular lens,MFIOL)在临床上的成功应用，为患者提供了更好的术后全程视力，以适应不同距离的用眼需求，目前主要包括折射型多焦点人工晶状体(refractive multifocal intraocular lens, RMIOL)、衍射型多焦点人工晶状体(diffractive multifocal intraocular lens, DMIOL)、折射-衍射型多焦点人工晶状体(hybrid multifocal intraocular lens, HMIOL)[5]。FLACS联合MFIOL植入术已逐渐成为高端屈光性白内障手术的常规治疗方式。本研究采用Meta分析方法系统性评估飞秒激光辅助白内障超声乳化吸除联合多焦点人工晶状体植入(FLACS-MFIOL)与传统白内障超声乳化吸除联合多焦点人工晶状体植入(CP-MFIOL)的文献，比较两种手术方式术后视力恢复、等效球镜度(spherical equivalent, SE)、人工晶状体拟调节力(pseudophakic accommodation)、术中累积乳化能量(cumulative dissipated energy, CDE)和角膜内皮细胞密度(endothelial cell density, ECD)等五项指标，以期为屈光性白内障手术临床诊疗提供循证医学证据。

1资料和方法

1.1资料

1.1.1检索策略计算机分别使用PubMed、EMbase、Cochrane及OVID等数据库检索英文文献，中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学(SinoMed)和万方数据库检索中文文献。收集国内外期刊发表关于FLACS-MFIOL与CP-MFIOL的对照研究。英文检索词为“Femtosecond laser”“Cataract Extraction”和“Multifocal Intraocular lens”，中文检索词为“飞秒激光”“白内障手术”和“多焦点人工晶状体”。检索时间限定在2010-01/2020-11。

1.1.2纳入标准(1)随机对照或非随机对照研究；(2)可获得完整全文；(3)研究对象需为成年白内障患者，年龄大于18岁，性别不限；(4)研究同时具有对照组(CP-MFIOL)和观察组(FLACS-MFIOL)；(5)研究中至少包含以下主要研究指标之一：术前裸眼视力、术后未矫正远视力(uncorrected distance visual acuity，UDVA)、未矫正近视力(uncorrected near visual acuity，UNVA)、矫正远视力(corrected distance visual acuity，CDVA)、SE、拟调节力、CDE和ECD。

1.1.3排除标准(1)综述、会议相关文献；(2)非对比性研究；(3)研究对象既往行其他眼部手术、眼外伤或合并其他眼部疾病；(4)青少年白内障治疗研究或动物实验研究；(5)研究中无对照组；(6)研究中缺少上述主要结局指标。

1.2方法

1.2.1文献质量评价本研究由2名研究者进行独立文献搜索和质量评价，互相讨论解决研究中的歧义问题，或交由第三方评判。随机对照试验质量评价使用“Cochrane偏倚风险评估工具”。非随机对照试验采用非随机对照试验方法学评价指标(methodological index for non-randomized studies，MINORS)进行评价，评价指标共12条，每一条分为0～2分，0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了并提供了充分的信息。MINORS评分≥13分即可纳入研究。

1.2.2数据提取和分析两名独立作者将纳入文献中所有数据提出，包括：文章题目、第一作者姓名、发表时间、研究对象人数、年龄和病变、分组情况、干预措施、相关结局指标和随访时间，必要时需联系纳入文献研究者本人以获取原始数据，相互交叉比较提取数据后，若存在分歧，则由第三方协调解决。

2结果

2.1文献检索结果及纳入研究特征本研究共检索英文文献97篇，中文文献9篇，共计106篇。根据上述文献纳入标准和排除标准，共有10篇文献符合(其中1篇包含两组对比数据)，均为FLACS-MFIOL与CP-MFIOL相对比。其中6篇为随机对照研究(randomized controlled trials，RCT)，4篇为回顾性队列研究。研究对象共计1045眼。其中FLACS-MFIOL组共515眼，CP-MFIOL组共530眼。所有研究对象年龄55.62～67.48岁，每组样本量为9～107例，随访时间为术后1d～1a，见图1，表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图。

2.2质量评价纳入的RCT研究采用Cochrane偏倚风险评估工具进行文献质量评价，均具有较高的质量，见图2、3。纳入的回顾性队列研究采用MINORS评分量表进行文献质量评价，均具有较高质量，见表2。

图2 纳入研究的风险偏倚图。

表2 纳入非随机对照试验MINORS评分表分

2.3Meta分析结果

2.3.1术后裸眼视力对比共有9篇纳入的研究[6-14]随访了FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后1d，1wk，1、3mo，1a UDVA变化，分析发现两组间差异无统计学意义[均数差(mean difference，s)：-0.02，95%可信区间(confidence interval，CI)-0.05，0.01，P=0.13；s：-0.01，95%CI-0.03，0.01，P=0.24；s：-0.03，95%CI-0.06，0.00，P=0.05；s：-0.03，95%CI-0.14，0.08，P=0.59；s：-0.03，95%CI-0.06，0.00，P=0.10]，术后3mo随访对比中，各个研究间异质性明显(I2=97%,P<0.01)，故采用随机效应模型评估。共有5篇纳入研究[6-9,14]随访了FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后1d，1wk，3mo，1a UNVA变化，也未发现明显差异(s：0.04，95%CI-0.04，0.12，P=0.30；s：0.04，95%CI-0.06，0.13，P=0.47；s：0.00，95%CI-0.04，0.04，P=0.97；s：0.03，95%CI-0.06，0.12，P=0.54)。术后1d，1wk，1a随访对比中，各个研究间异质性明显(I2=53%,P=0.12；I2=74%,P=0.05；I2=82%,P=0.02)，故采用随机效应模型。术后1mo两组间UNVA差异具有统计学意义(s：0.03，95%CI0.00，0.06，P=0.04)，见图4、5。研究发现术后3mo UDVA异质性较大，因此依次排除单个研究进行敏感性分析以评价结果稳定性，结果显示，任意剔除一项研究后合并效应值I2均相接近，提示研究结果稳定，见表3。

图4 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后不同时间UDVA(LogMAR)比较的Meta分析 A：术后1d；B：术后1wk；C：术后1mo；D：术后3mo；E：术后1a。

表3 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后3mo UDVA比较的敏感性分析(逐一剔除研究)

图3 纳入研究的风险偏倚总图。

2.3.2术后等效球镜度分析纳入分析的4篇研究[6-9]中报道了术后等效球镜度对比分析结果，提示FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组之间无明显统计学意义(s：0.06，95%CI-0.02，0.15，P=0.14)，见图6。对所纳入研究进行敏感性分析，合并效应量I2小于50%，P值大于0.1，提示研究结果稳定可靠，见表4。

表4 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后SE比较的敏感性分析(逐一剔除研究)

图6 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后SE比较的Meta分析。

2.3.3人工晶状体拟调节力符合纳入标准的3篇研究[10-11,15]均对术后人工晶状体拟调节力进行对比分析，发现FLACS-MFIOL与CP-MFIOL组间在视远和视近调节力均具有显著差异(s：0.57，95%CI0.42，0.72，P<0.001；s：1.32，95%CI0.99，1.64，P<0.001)，见图7。分析两组术后视远和视近调节力异质性较小，进行敏感性分析，即逐一剔除文献法发现合并效应结果I2均小于50%，P值均大于0.1，说明本项结果是可靠且稳定，见表5。

表5 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后视远和视近拟调节力比较的敏感性分析(逐一剔除研究)

图7 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后视远和视近拟调节力比较的Meta分析 A：术后视远拟调节力；B：术后视近拟调节力。

2.3.4CDE 纳入分析的3篇研究[6,10-11]中均针对Ⅱ和Ⅲ级核术中CDE进行分析，发现FLACS-MFIOL在Ⅱ级和Ⅲ级核术中CDE均明显低于CP-MFIOL组，组间差异性显著(s：-1.94，95%CI-2.59，-1.30，P<0.01；s：-3.81，95%CI-5.66，-1.96，P<0.01)。其中因Ⅲ级核术中CDE对比分析中发现纳入文献异质性较大(I2=61%,P=0.05)，故采用了随机效应模型分析，并通过逐一剔除文献后，对其进行敏感性分析发现合并结果均P>0.01，但异质性仍存在，考虑Robert Edward Ty Ang1 2018[6]研究可能是导致发生异质性的原因，见表6。

表6 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组Ⅱ级和Ⅲ级核术中CDE比较的敏感性分析(逐一剔除研究)

图5 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后不同时间UNVA(LogMAR)比较的Meta分析 A：术后1d；B：术后1wk；C：术后1mo；D：术后3mo；E：术后1a。

2.3.5ECD 本研究对FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后ECD进行对比分析，共有5篇研究[6,10-11,13,15]报道相关数据发现FLACS-MFIOL组ECD要显著高于CP-MFIOL组，具有统计学意义(s：111.75，95%CI86.27，137.23，P<0.01)，研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.56)，见图9。采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果无实质性改变，表明本研究Meta分析结果稳健性良好，见表7。

表7 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后ECD比较的敏感性分析(逐一剔除研究)

图9 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组术后ECD比较的Meta分析。

2.3.6发表偏倚分析分别对本研究术后裸眼视力、SE、拟调节力、CDE和ECD进行发表偏倚分析，Begger检验结果显示，所有指标P值均>0.05，提示所纳入文献存在发表偏倚可能性较小，见表8。

表8 Begger检验分析各项研究发表偏倚

3讨论

2009年Nagy等[3]首次将飞秒激光技术运用到白内障术中切开前囊膜和激光劈核过程中，较传统超声乳化白内障吸除术，术中操作更加精准，降低术后并发症的发生。2010年美国食品和药品管理局正式批准了LenSx飞秒激光运用于白内障手术治疗过程中。Crozafon等[16]研究者通过回顾性观察分析496例飞秒激光辅助超声乳化白内障吸除术和811例传统超声乳化白内障吸除术发现，飞秒激光辅助技术能够有效降低术中累积超声乳化能量，减少术中造成的机械性损伤，从而获得更加稳定的术后视力并减少术后并发症的发生。

图8 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL组Ⅱ级和Ⅲ级核术中CDE比较的Meta分析 A：Ⅱ级核；B：Ⅲ级核。

21世纪后白内障手术发展已进入屈光性治疗时代，正在逐渐取代以复明为主要目的的传统白内障手术治疗。多焦点人工晶状体的植入是白内障手术进入屈光时代的标志之一。从传统单焦点人工晶状体到多焦点人工晶状体的应用，大大改善了单焦点人工晶状体植入术后单一焦点视物的局限性，为患者提供了更佳的术后远、近视力。2016年Calladine等[17]研究者通过分析20篇关于对比多焦点人工晶状体植入术和单焦点人工晶状体植入术疗效，发现多焦点人工晶状体植入术后可获得更优的近距离视力，大大降低术后戴镜率。其中HMIOL晶状体的独特设计不仅为患者提高了远、近视力，同时改善术后对比敏感度，减少术后炫光等不适。Dyrda等[18]研究者通过对比分析患者160例320眼植入不同类型人工晶状体术后视觉效果发现，HMIOL使患者获得最优术后远、中和近距离视力，术后满意度最高。在弥补多焦点人工晶状体术后对比敏感度低的缺陷方面，一种新型的多焦点人工晶状体—连续视程人工晶状体，通过延长焦点范围，为患者提供了较其他多焦点人工晶状体更为优效的近距离阅读体验和满足其用眼需求，同时明显改善术后对比敏感度，减轻患者术后不适感[19]。

因此，面对屈光性白内障手术时代的发展需求，如何做到精准的术中操作和满足患者术后不同的视力需求成为了亟需解决的问题。飞秒激光辅助超声乳化白内障吸除联合多焦点人工晶状体植入手术的综合治疗方式，较传统白内障治疗而言，可满足患者术后更高的视觉质量要求，现已逐渐成为高端屈光性白内障手术的常规术式。飞秒激光辅助技术能否扩大多焦点人工晶状体植入的优势，从而进一步提高患者术后视觉质量、减少术中和术后并发症成为了学术界研究的热点。近年来，国内外学术期刊上发表相关研究共计106篇，各项研究结果对飞秒激光辅助白内障吸除联合多焦点人工晶状体植入术治疗较传统术式相比结果褒贬不一。

本研究对纳入的10篇文献进行分析，发现飞秒激光辅助超声乳化白内障吸除联合多焦点人工晶状体植入对术后短期和1a患者的远、近视力恢复较传统超声乳化白内障吸除联合多焦点人工晶状体植入并无明显差异性，飞秒激光辅助技术并不能明显提高多焦点植入术后患者远、近视力。其中有4篇研究对术后患者SE进行对比，二组间也不具有明显差异性。该研究结果与2020年Lancet发表的一项多中心随机对照实验结果吻合，其通过对比分析704例飞秒激光辅助白内障超声乳化吸除术和685例传统超声乳化吸除术术后疗效发现，飞秒激光辅助技术的运用并不能显著提高患者术后视力，较传统超声乳化白内障手术而言无明显优势[20]。

但是，屈光性白内障手术术后视力不能作为评价手术疗效的唯一指标。术后视物清晰度、舒适度、稳定性也同样需得到广泛的重视。本研究所纳入文献中并未对患者其他视觉质量评价指标进行对比分析。飞秒激光技术辅助白内障术中精准、完整地切开晶状体前囊膜，使人工晶状体的居中性和稳定性增加[21]，尤其对特殊设计的人工晶状体，如Toric散光型人工晶状体，可有效地减少术后像差和散光等。Cao等[22]研究发现飞秒激光技术辅助白内障联合Toric人工晶状体植入术较传统手术能长期有效地降低术后人工晶状体旋转的发生率，使患者获得更加稳定的术后视觉质量。此外，利用飞秒激光辅助角膜切口的精准制作也能显著降低角膜高阶像差，提高患者术后视觉质量[23]。因此，建议在评估飞秒激光辅助白内障超声乳化吸除术，尤其联合多焦点人工晶状体植入术后疗效的研究中，应纳入像差、散光等评估指标，以期获得术后完整的视觉质量恢复数据。

拟调节力最早是1979年由Sugitani发现在部分白内障联合人工晶状体植入术后的患者仍具有一定程度视近的阅读能力。多焦点人工晶状体的设计使其同时具有2个以上的焦点，光线通过人工晶状体折射后在视网膜上形成屈光力像差≥3.0D的物像，通过大脑皮质选择性抑制从而适应不同距离的视物需求[24]。本研究纳入的3篇文献分析发现，飞秒激光辅助技术能使行白内障联合多焦点人工晶状体植入的患者术后获得更佳视近和视远拟调节力。研究表明影响拟调节力的因素包括瞳孔大小、角膜多焦点效应、眼轴长度、人工晶状体植入位置和人工晶状体移动度等[25]。多焦点人工晶状体植入术中，通过飞秒激光辅助角膜切口的精准制作有效降低术后由切口造成的角膜散光，以增加术后拟调节力。同时，晶状体前囊膜精准切开提高术后人工晶状体的居中性和人工晶状体与囊膜间稳定性，利于“囊袋-人工晶状体”整体移动，从而增加术后拟调节力。综上，如何设计吻合飞秒激光精准前囊膜切口的人工晶状体，减少术后囊袋皱缩综合征对人工晶状体位置的影响，增加人工晶状体的拟调节力是未来高端屈光性白内障手术发展的新方向。

CDE和ECD是评价超声乳化白内障吸除术术中及术后并发症的关键指标。纳入研究中共有3篇文献对术中CDE进行分析，发现飞秒激光辅助技术能降低Ⅱ级和Ⅲ级晶状体核的患者术中CDE，减少超声能量对眼内结构的损伤。5篇文献对术后ECD进行对比，发现较传统白内障手术方式，飞秒激光辅助技术显著减低术后ECD的损失。上述研究表明，飞秒激光辅助白内障手术术中晶状体预劈核可减少超乳能量和机械性操作所造成的医源性损伤，降低术后角膜内皮失代偿、大泡性角膜病变等并发症发生率[26]，拓展了飞秒激光对不同类型白内障患者的应用范围。飞秒激光辅助技术应用于角膜内皮数量较少的复杂性白内障患者(如青光眼术后白内障和硬核白内障)，可减少术中CDE和有效乳化时间(effective phaco time,EPT)，减少术后内皮细胞丢失[27]。飞秒激光应用于玻璃体切割术后白内障患者可减少晶状体后囊膜破裂等并发症发生[28]。

但飞秒激光技术因其本身的技术局限性，也存在不可避免的缺陷。术中囊膜破裂常发生于飞秒激光前囊膜切开时，因角膜固定环脱落或移位、术中患者头位改变或眼球转动，导致前囊膜撕裂或后囊膜破裂、玻璃体涌出等严重并发症[29]。囊袋阻滞综合征常发生于飞秒激光术中，晶状体囊袋内大量气泡产生并积聚，囊袋内压力增加，导致前房变浅、眼压升高、后囊膜破裂、晶状体核脱位入玻璃体腔内等一系列改变，甚至并发继发性青光眼和脉络膜上腔出血等严重病变。Bozkurt等[30]在2016年报道了1例高度近视患者在行飞秒激光辅助白内障手术术中发生脉络膜上腔出血的病例。上述研究说明了，飞秒激光辅助技术在白内障手术应用仍处于起步阶段，未来可能需要更多多中心、大样本随机对照实验，对比研究分析飞秒激光辅助白内障手术的术中和术后并发症，为临床飞秒激光辅助白内障手术适应证和禁忌证选择、术后安全性评价提供更加高质量的证据支持。

飞秒激光辅助技术为屈光性白内障时代带来了里程碑式的意义。上述研究表明，飞秒激光辅助超声乳化白内障吸除联合多焦点人工晶状体植入，能使患者获得优质的视觉质量和拟调节力，大幅减少术中超声乳化能量对于正常眼内结构损伤并保护角膜内皮。随着高端屈光性白内障手术的日益发展，飞秒激光辅助超声乳化白内障吸除联合多焦点人工晶状体植入术将成为未来的主流治疗方式。飞秒激光辅助技术在复杂、疑难性白内障的诊疗研究也是未来白内障发展的新方向。