苯巴比妥过敏相关性1型糖尿病

2021-09-17 12:42刘树孝
医学概论 2021年6期
关键词:副作用糖尿病儿童

刘树孝

摘要:目的  抗惊厥药物过敏综合征(AHS)是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药2~8周后发生, 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断。本文通过个例报道和文献复习,探讨苯巴比妥过敏相关性1型糖尿病(T1DM)的临床表现、诊断和治疗。 方法  苯巴比妥过敏相关性T1DM个例报道和文献复习。结果  1例5岁女童在服用苯巴比妥13天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高,应用皮质激素和其他抗过敏药后,病情有所好转,然而在发病4周左右出现多饮、多尿、脱水和伴阴离子间隙增高(33.3mmol/L)的严重代谢性酸中毒(-26.3mmol/L)表现,高血糖(31.2 mmol/L)、高血酮(4.7mmol/L)、高糖化血红蛋白(7.2%)、低胰岛素(4.3mmol/L)和低C肽(0.6mmol/L)确诊患儿合并1型糖尿病,加用胰岛素替代治疗和大剂量丙种球蛋白治疗后病情明显好转,住院45天后出院,继续应用胰岛素(诺和林30R上午和下午分别为10IU和4IU)。出院随访1年病情稳定,持续补充外源性胰岛素,出院1个月时复查高糖化血红蛋白为7.3%。查阅中英文文献,仅曾报道有1例与AHS相关的成人爆发性T1DM,其抗癫痫药物为卡马西平。结论  AHS发生率很低,但在服用芳香族抗惊厥药(包括苯巴比妥)患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意AHS可能,争取早期应用皮质激素和大剂量丙种球蛋白,治疗AHS患者时要注意其胰岛β细胞同时受损可能。这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童T1DM的报道。

关键词:抗惊厥药物过敏综合征;副作用;苯巴比妥;糖尿病;儿童

抗惊厥药物过敏综合征(Anticonvulsant hypersensitivity syndrome,AHS)是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药(苯巴比妥、苯妥因和卡马西平)的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药2~8周后发生, 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断[1~3]。在此,我们报道首例5岁女孩由于苯巴比妥过敏而出现儿童1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM),以对这种罕见临床疾病有一初步了解。

1  病历摘要

1.1  症状和体征  患儿,女,5岁,因“发热和皮疹10余天,浮肿4天,少尿1天”于2005年1月30日入住本院。此前有3个月的癫痫病史,予苯巴比妥(30mg/d)治疗,治疗13天后出现间隙性发热(最高达40.5°C)和皮疹,伴明显的瘙痒和少许干咳,即停用苯巴比妥。否认有盗汗、关节疼痛、腹泻或呼吸困难等。否认有慢性肝病、外出旅游等。在当地予以静滴青霉素和先锋霉素类抗生素等治疗,疗效不佳,却发现谷丙转氨酶(GPT)从93.29 IU/L(1月24日)升高到402.37IU/L(1月27日)。体格检查发现心率(102bpm)、呼吸(28bpm)和血压(80/53mmHg)均在正常范围。精神软,由父亲抱入病房,口唇稍干,全身性分布有大小不等的红色斑丘疹,全身非凹陷性浮肿,双下肢有触痛,颈部有触及数枚约0.5~1.0cm大小的淋巴结,腋下和腹股沟未及浅表淋巴结。 咽部充血,脾脏肋下约1cm,肝脏约肋下2~3cm,质尚软,边缘锐,未有其他异常发现。

1.2  实验室检查  入院时GPT为379IU/L,谷草转氨酶(GOT)为442IU/L,碱性磷酸酶(AKP)为1034IU/L,总蛋白为53.2g/L,白蛋白为24.5g/L,总胆红素为16.1μmol/L,直接胆红素为12.6μmol/L, 5′-核苷酸酶为44.9IU/L,谷氨酰基转肽酶为339IU/L,乳酸脱氢酶(LDH)为745IU/L,羟丁酸脱氢酶(HDBH)为577IU/L, 肌酸激酶(CK)为143IU/L,CK-MB为38.8IU/L,C反应蛋白为55mg/L,外周血白细胞(WBC)为19.7×109/L,淋巴分类占39.7%。血清IgE为196.5IU/ml,IgG为11.00g/L,IgA为0.27g/L,IgM为0.82g/L,C3为1.04g/L,C4为0.30g/L。餐后和空腹血糖分别是2.4mmol/L和6.8mmol/L。苯巴比妥斑片试验阳性。

血清关于肝炎病毒和HIV检测正常,其他检测,如胸片、心电图、血气分析和电解质、肾功能、血沉、抗O、抗核抗体、类风湿因子、结核抗体、EB病毒抗体、肺炎衣原体、肺炎支原体、肥大氏反应、血培养和尿液分析等均阴性或正常范围。

入院时腹部超声(US)显示肝右叶斜径(10.3cm)增大,门静脉直径(0.6cm)无明显扩大。胆囊大小3.3cm×0.8cm,壁厚0.76cm。脾脏最大径和厚度分别为7.0cm和2.6cm。肾皮质回声增强,左右肾大小分别为8.2cm×3.2cm和7.6cm×3.2cm。 腹腔和盆腔积液,无回声区最厚处分别为3.0cm和1.7cm。心超示先天性心脏病,室间隔缺损(基底部,直径1.0cm)。

1.3  临床经过  入院后即考虑苯巴比妥过敏综合征,静脉应用肾上腺皮质激素(琥珀酸氢化可的松0.1g,QD),同时应用其他抗过敏药,如葡萄糖酸钙针(1.0g,QD),开瑞坦片(5mg,QD)、扑尔敏(2mg, BID)和(或)噻庚啶(2mg,QD)。应用维生素C(1.0g,QD)、强力宁(20ml,QD)和谷胱甘肽(0.6ml, QD)护肝。经上述治疗后,体温在入院第2天恢复正常,约1周左右水肿开始消退,在2周内消失;1周左右红色斑丘疹开始隐退,皮疹明显处开始蜕皮。血清学检查也有所好轉(住院14天复查GPT为106IU/L,GOT为49IU/L,总蛋白为76g/L,白蛋白为38g/L,总胆红素为9.7μmol/L,5′-核苷酸酶为6IU/L,AKP为278IU/L,LDH为501IU/L,HDBH为46IU/L)。腹部超声示肝脾缩小,腹腔和盆腔积液消失。然而仍有新鲜皮疹反复出现,瘙痒明显,抗生素(先锋霉素类和阿奇霉素)治疗下咳嗽无明显改变。

在入院第16~17天,患儿出现了多饮、多尿,未引起重视。第20天早上发现患儿精神软、呻吟、气促和脱水容貌。动脉血气分析和电解质示伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒(pH 6.965,HCO3-3.3mmol/L,SBE-26.3mmol/L,阴离子间隙33.3mmol/L,K+4.7mmol/L,Na+129mmol/L,Cl-97mmol/L),经苏打纠酸1次效果不显着,阴离子间隙反而上升到37.5mmol/L。再测血糖和血酮分别为31.2和4.7mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)、血胰島素和C肽分别为7.2%(正常范围)、4.3mmol/L(正常低限)和0.6mmol/L(正常低限),马上予以胰岛素和生理盐水治疗,气促、呻吟和脱水等表现马上得到改善。

由于新皮疹仍有出现,在入院第25天我们应用了大剂量丙种球蛋白(1.0g/kg),此后病情明显好转:咳嗽消失,陈旧皮疹出现大量蜕皮(图1),GPT恢复正常、无新鲜皮疹出现,无多饮或多尿等,患儿住院45天后出院,出院时皮肤色素仍较深,胰岛素应用剂量是上午和下午分别皮下注射诺和林30R(30%短效和70%中效的胰岛素混合试剂)10IU和4IU。出院后患儿病情稳定,1个月后复查HbA1c为7.3%,眼底检查未发现异常,皮肤仍较黑(图2)。

2  讨论

AHS在服药患儿发生率约为1/1000~1/10000[1]。本例患儿在服用苯巴比妥13天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高,斑片试验阳性,均符合AHS的典型表现[1,2],可以确诊为苯巴比妥过敏综合征。当然处理这些典型表现外,白细胞增多或减少、淋巴细胞增多、嗜酸粒细胞增多、凝血功能紊乱、高胆红素血症、肾炎、心肌炎、抗利尿激素分泌异常也有报道[3~5]。

值得注意的是本例患儿在发病4周左右出现多饮、多尿、明显的脱水伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒和高血糖。虽然应用肾上腺皮质激素和输液也可导致血糖升高[6,7],然而依据增高的血酮和HbA1c、下降的胰岛素和C肽可以肯定患儿患了T1DM,也称胰岛素依赖型糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus,IDDM)。查阅中英文文献,仅曾报道有1例与AHS相关的成人爆发性T1DM,其抗癫痫药物为卡马西平[8],这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童T1DM的报道。由于入院时血糖和血气分析正常、HbA1c 轻度升高、多饮和多尿在入院2~3周才出现,进展迅速,我们推测患儿T1DM与苯巴比妥过敏综合征有关。

AHS的发病机理还不很明了,许多研究认为AHS的多脏器损伤是免疫介导的,特别是药物特异性的T淋巴细胞[9~11];而T1DM一般也被认为是T淋巴细胞介导的疾病,是Th1和Tc细胞对自身胰岛攻击的结果[12,13],因此我们推测药物引起的免疫异常,特别是T淋巴细胞,在AHS相关的T1DM中起重要作用,当然嗜酸粒细胞和(或)环氧化物水解酶解毒功能异常也可能参与致病[14,15]。

本例患儿在停用苯巴比妥后,发热仍持续数周、肝功能继续恶化,在发病4周左右出现糖尿病表现,而且在典型糖尿病表现出现4天后才被确诊,早期诊断和治疗对预防和减轻多脏器损伤十分必要。对于严重AHS全身应用肾上腺皮质激素是必要的,在本例患儿治疗过程中,直到大剂量丙种球蛋白应用后,病情才明显好转,这提示大剂量丙种球蛋白治疗严重的AHS是有效和必要的。由于胰岛β细胞再生能力差,我们推测该患儿需要终身胰岛素替代治疗。

总之,虽然AHS发生率很低,但在服用芳香族抗惊厥药(包括苯巴比妥)患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意AHS可能,治疗AHS患者时还要注意其胰岛β细胞同时受损可能。

参考文献:

[1]Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med,1995,155: 2285-2290.

[2]Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf,1999,21:489-501.

[3]Bessmertny O, Hatton RC, Gonzalez-Peralta RP. Antiepileptic hypersensitivity syndrome in children. Ann Pharmacother,2001,35:533-538.

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