某院2014—2019年296例中药注射剂不良反应/事件报告分析

邓志清 罗忠勇 贺少仕 禹琦

[摘要]目的分析娄底市中心医院中药注射剂不良反应/事件（ADR/ADE）发生的特点，为临床合理用药提供参考。方法对我院2014年1月至2019年12月上报的296例中药注射剂 ADR/ADE 报告进行统计分析，包括患者性别与年龄，引发 ADR/ADE 的药品分布，ADR/ADE 累及器官/系统的主要临床表现，严重 ADR/ADE 的转归情况等。结果在296例 ADR/ADE 报告中，共涉及药物品种22种，出现例次排名前3位的为注射用血塞通、注射用血栓通、参麦注射液;ADR/ADE 主要累及的器官/系统为皮肤及其附件损害（184例次，占39.57%）;严重的 ADR/ADE 有18例（6.08%），17例痊愈，1例好转，主要临床表现为高热、寒战、血压降低、呼吸困难等全身性损害。结论中药注射剂因成分复杂和临床不合理使用易发生 ADR/ADE，临床上应采取辨证论治、处方前置审核、输液安全监测等措施减少 ADR/ADE 的重复发生。

[关键词]药品不良反应;药品不良事件;合理用药;回顾性分析

[中图分类号] R285.6  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0137-05

An analysis of reports of 296 TCM injection adverse reactions or events in a hospital from 2014 to 2019

DENG  Zhiqing    LUO  Zhongyong    HE  Shaoshi    YU  Qi

Pharmacy Department， Loudi Central Hospital of Hu'nan Province， Hu'nan， Loudi 417000， China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics of the incidence of traditional Chinese medicine （TCM） injection adverse reactions or events （ADRs/ADEs） in Loudi Central Hospital， and to provide reference for rational use of medicine in clinical practice. Methods A total of 296 TCM injection ADR/ADE reported in our hospital from January 2014 to December 2019 were statistically analyzed， covering the patients' gender and age， the distribution of medicines that incur ADR/ADE， main clinical manifestations of ADR/ADE involving organs or systems， the prognosis of severe ADR/ADE， etc. Results Among the 296 ADR/ADE reports， 22 medicine varieties were involved， and the top three were Sanqi Panax Notoginseng for Injection， hrombus scavenger injection and Shenmai injection. The main ADR/ADE involving organs or systems were skin and its accessories that had been injured （184 cases which accounted for 39.57%）. There were 18 cases （6.08%） of severe ADR/ADE， among which 17 cases were cured and 1 case was ameliorated， with the clinical manifestations being mainly systemic damage such as high fever， chills， decreased blood pressure， dyspnea， etc. Conclusion TCM injections are prone to ADR/ADE due to complex components and irrational clinical use， and measures such as treatment based on syndrome differentiation， pre-prescription review， infusion safety monitoring， etc. should be taken in clinical practice to reduce the recurrence of ADR/ADE.

[Key words] Adverse medicine reaction; Adverse medicine event; Rational use of medicine; Retrospective analysis

中藥注射剂是利用中医药理论与现代生产工艺相结合而制成的中药制剂。近年来，中药注射剂因安全性频发、修订说明书、医保支付限定范围、重点监控等政策影响，临床应用大受影响。2018年《国家药品不良反应监测年度报告》显示中药不良反应/事件（ADR/ADE）报告中静脉注射给药占48.7%[1]。王丹等[2]对2009年至2018年《国家药品不良反应监测报告》统计发现，近十年中药注射剂的不良反应发生趋势仍在上升。因此，客观理性认识中药注射剂，以中医临床为导向中药安全性评价、上市后再评价研究、合理使用是当务之急。笔者对娄底市中心医院（以下简称“我院”）2014年1月至2019年12月上报国家药品不良反应监测中心的296例中药注射剂 ADR/ADE 报告进行回顾性统计分析，分析 ADR/ADE 发生的特点及规律，为临床合理、安全用药提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

收集我院2014年1月至2019年12月上报国家药品不良反应监测中心中药注射剂的 ADR/ADE 报告301例。依据《药品不良反应报告和监测管理办法》（原卫生部令81号）评价标准，将 ADR 的关联性评价分为六个等级，剔除待评价的报告1例，评价意见可能无关的报告3例和无法评价的报告1例，共纳入符合国家药品不良反应监测中心颁布的《药品不良反应报告表填写规范》中分类为“肯定”（39例）、“很可能”（231例）及“可能”（26例）的报告296例。

1.2方法

采用回顾性研究方法，利用 Excel 表格，对296例中药注射剂 ADR/ADE 报告中患者的年龄、性别、涉及具体药物、累及器官/系统的主要临床表现、以及严重 ADR/ADE 转归情况等信息进行统计分析。

2结果

2.1 ADR/ADE类型分布

在发生 ADR/ADE 的296例患者中，反应类型为新的一般135例（45.61%），新的严重9例（3.04%），一般143例（48.31%），严重的9例（3.04%）。

2.2 ADR/ADE患者的性别与年龄分布

296例 ADR/ADE 中，男性157例（53.04%），女性139例（46.96%），男女比例为1.13∶1，差异不大。不同年龄段使用中药注射剂均可引起 ADR/ADE，其中18～65岁年龄段的发生概率最大。各年龄段患者病例数及构成比见表1。

2.3 ADR/ADE患者的既往过敏史情况

296例 ADR/ADE 中，有明确既往过敏史的患者21例（7.09%），无明确既往过敏史的患者263例（88.85%），不详者12例（4.05%）。

2.4发生ADR/ADE涉及的药物及其构成比

296份 ADR/ADE 报告共涉及22个品种，出现例次及构成比排名前3位的为注射用血塞通（27.03%）、注射用血栓通（14.86%）、参麦注射液（10.14%）。发生 ADR/ADE 的前12位中药注射剂出现例次及其构成比。见表2。

2.5 ADR/ADE累及器官/系统的临床表现及主要涉及药品

在296例 ADR/ADE 患者中，累及的器官/系统主要是皮肤及其附件损害（184例次，39.57%），其次是呼吸系统损害（85例次，18.28%）和神经系统损害（62例次，13.33%）。ADR/ADE 累及器官/系统的临床表现及主要涉及药品见表3（注：仅列出发生例次排名前10名的药品）

2.6严重的ADR/ADE

在296例 ADR/ADE 患者中，严重的和新的严重的 ADR/ADE 共18例（6.08%）。其中1例患者因使用注射用红花黄色素引起的头晕，体位性低血压，通过减慢滴速，平卧休息后好转之外，其他均为痊愈。在18例严重的 ADR/ADE 患者中，60岁以上老年患者10例，累及器官/系统主要为全身性损害、心血管系统一般损害、呼吸系统损害，其主要涉及药品、临床表现、处理方案以及转归结果见表4。

3讨论

在临床工作中，中药注射剂的安全性问题一直备受关注，导致发生 ADR/ADE 的因素有很多，究其原因，主要有以下几方面。

3.1年龄和性别对中药注射剂致ADR/ADE的影响

由表1可知，296例 ADR/ADE 中涉及患者的性别无明显差异。ADR/ADE 在任何年龄段均可发生，其中65岁以上的老年人群 ADR/ADE 占37.50%。文献研究[3-4]表明高龄是 ADR/ADE 发生的重要因素之一。老年人易发生 ADR/ADE 可能的原因有：老年人肝肾功能减退，药物的代谢和排泄受到影响，容易导致药物在体内蓄积;老年患者慢性基础疾病较多，需要联合多种药物治疗，从而增加ADR/ADE 发生的风险。应对措施：在辨证施治的前提下应用中药注射剂;用药应从小剂量开始 ， 根据个体化情况逐渐调整给药剂量;尽量避免中、西药配伍使用，选择合适的溶媒和疗程[5-6]。

3.2既往过敏史对中药注射剂致ADR/ADE的影响

本研究 ADR/ADE 患者既往过敏史占比7.09%。王惠霞[7]研究发现过敏史与中药注射剂导致 ADR/ADE 显著相关 ， 且为独立危险因素。陈莉等[8]采用Apriori关联规则分析中药注射剂及其成分与过敏史之间的关联，发现含黄芩成分的中药注射剂与无过敏史关联度最高。因此，对于有既往过敏史的患者，医师要详细了解患者既往过敏的药物种类或其他过敏源，明确中药注射剂的成分，以及药用辅料的成分，谨慎选药，同时护士需要密切关注输液过程，以减少药物 ADR/ADE 的发生。

3.3溶媒对中药注射剂致ADR/ADE的影响

多数中药注射剂不适宜与氯化钠注射液配伍，因为中药注射剂成分多以一种微粒胶体的形式存在，微粒大小一般在10?m 以下，如用盐水稀释的话，胶体微粒的稳态将被破坏，导致中药注射劑不溶性微粒显著增加、增大[9-10]。药品说明书规定可与氯化钠注射液配伍的有血必净注射液、鸦胆子油乳注射液、注射用灯盏花素、注射用红花黄色素等。值得注意的是灯盏花素注射液而是用10%葡萄糖500 ml 稀释后使用，提示同一种药品不同制剂溶媒也可能不一样。本研究发现临床医生习惯根据患者血糖、血钠水平随意更换溶媒种类，甚至采用转化糖电解质注射液、果糖注射液、混合糖注射液、醋酸钠林格注射液等作为溶媒，导致不良反应的发生。因此，医生需要严格按照说明书的规定选用相应的溶媒。

3.4浓度对中药注射剂致ADR/ADE的影响

文献报道[11-12]，中药注射剂浓度与不溶性微粒成正比，微粒数随药物浓度变化而变化，浓度偏高是导致中药注射剂发生 ADR/ADE 的主要因素之一。绝大多数中药注射剂说明书规定溶媒的单次用量为250～500 ml，然而临床上有时考虑到心衰患者需要限液，随意减少溶媒的稀释量。本研究发现有1例心脉隆注射液 ADR 是由于稀释浓度偏高，滴速过快引起胸闷、气促、注射部位瘙痒等不良反应，停药后逐渐好转。此外，即使溶媒用量在正常范围内，但药物给药剂量偏大（超剂量使用），也会导致稀释浓度偏高。

3.5配伍不合理对中药注射剂致ADR/ADE的影响按照《中药注射剂临床使用基本原则》要求，中药注射剂应单独使用，避免与其他药物混合配伍，以免发生配伍禁忌。庞日兰等[13]对某院64221例中药注射剂的使用情况进行评价分析，发现存在436例用药不合理情况 ， 其中配伍禁忌占34.86%。本研究发现我院临床医生习惯在中药注射剂如参麦注射液、丹红注射液、注射用血塞通等输液中联合配伍10%氯化钾注射液。张伟等[14]对1065份含有氯化钾注射液医嘱分析发现，中药注射剂成分复杂，与强电解质氯化钾注射液配伍后，可能出现澄明度的变化、盐析、不溶性微粒超标等，容易导致局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等。因此，不建议在中药注射剂输液中配伍10%氯化钾注射液。

3.6皮试对中药注射剂致ADR/ADE的影响

有资料显示，约80%的中药注射剂说明书的【不良反应】项中记载了有关过敏反应的内容。中药注射剂引起过敏反应的机制非常复杂，可能跟注射液中的药物大颗粒、高分子蛋白、鞣质和未除尽的杂质有关。而根据皮试结果确定能否用药，对于降低中药注射剂过敏反应的发生率具有积极意义[15-16]。我院临床药师查房时发现护士对心脉隆注射液做皮试试验执行并不是很到位，这是一个很大的隐患。心脉隆注射液是从动物蜚蠊（美洲大蠊）提取而成，成分复杂，主要包含肌苷、腺苷、焦谷氨酸、焦谷氨酸二肽、原儿茶酸、原儿茶酸糖苷、蜚蠊碱等。吕蓉等[17]撰写的《应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭的护理专家共识》明确指出心脉隆注射液使用前应先做皮试 ， 皮试结果呈阳性者禁用。因此，对于说明书要求做皮试的中药注射剂，临床医生必须严格要求护士执行皮试试验，减少不良反应的发生。

3.7药用辅料对中药注射剂致ADR/ADE的影响

部分中药注射剂是采用乙醇提取、浓缩、纯化而制成，导致成品注射液含有少量乙醇。如银杏内酯注射液（规格2 ml ∶10 mg）含有40%的乙醇，临床用量为一次50 mg（10 ml），其中含乙醇4 ml， 当对乙醇过敏或者不能耐受乙醇的患者输注银杏内酯注射液后，会出现面部潮红、头晕、心跳加快、甚至呼吸困难等 ADR/ADE。此外，当银杏内酯注射液与头孢类抗生素联用，尤其是含有甲硫四氮唑取代基结构的药物，如头孢哌酮、头孢孟多、头孢匹胺、甲硝唑、替硝唑等，直接抑制乙醛脱氢酶，容易导致双硫仑反应发生[18]。因此，含有乙醇的中药注射剂必须单独使用，询问过敏史，避免与抗生素、华法林等药物联用，以减少不良反应的发生。

[参考文献]

[1]国家药品不良反应监测中心.国家药品不良反应监测年度报告（2018年）[J].中国药物评价，2019，36（6）：476-480.

[2]王丹，任经天，董铎，等.药品不良反应监测年度报告十年趋势分析[J].中国药物警戒，2020，17（5）：276-283.

[3]汤松，郭雪玲，张万智，等.孝感市1721例老年人药品不良反应/事件报告分析[J].药物流行病学杂志，2016，25（6）：354-358.

[4]庞鹏，哈维超.中药注射剂在肾功能不全患者及老年人中的合理应用[J].实用临床医药杂志，2012，16（22）：68-70.

[5]邹元平，林宇，邢珂，等.中药注射剂致老年患者不良反应情况分析[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（14）：295-299.

[6]李晴，李蓓蓓，郑文科，等.基于296200例的中药注射剂临床安全性集中监测研究的系统评价[J].中国循证医学杂志，2019，19（1）：28-35.

[7]王惠霞.基于 Logistic 回归分析的活血化瘀类中药注射剂药品不良反应/药品不良事件影响因素分析[J].中国中医药信息杂，2019，26（7）：133-136.

[8]陈莉，陶渊达，朱亚静，等.基于关联规则的中药注射剂及其成分的不良反应发生规律研究[J].中国合理用药探索，2019，16（8）：1901-1907，1916.

[9]欧阳宁.中药注射剂溶媒选择和滴速与不良反应的相关性[J].黑龙江中医药，2020，49（5）：83.

[10]王秋婷，苗秋丽，张杰，等.不同溶媒对中药注射剂稳定性和安全性的影响[J].中成药，2019，41（1）：233-237.

[11]李文华.住院患者203例中药注射剂溶媒使用情况调查[J].临床合理用药杂志，2013，6（26）：116-117.

[12]张元萍.2019年某院中药注射剂专项点评分析[J].中国处方药，2021，19（2）：47-49.

[13]庞日兰，李伯良，李伟慇.中药注射剂的静脉应用分析[J].药品评价，2020，17（13）：8-11，15.

[14]张伟，刘静静，康艳生，等.1065份含氯化钾注射液医嘱分析[J].中国药房，2015，26（20）：2768-2770.

[15]冯祝婷，龚安慧，吕凌丽，等.中药注射剂过敏反应的防治对策[J].山东化工，2020，49（18）：60-61，64.

[16]魏戌，谢雁鸣，王永炎.皮试试验与中药注射剂上市后临床安全性再评价[J].中国中药杂志，2011，36（20）：2877-2879.

[17]吕蓉，孟静，李庆印.应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭的护理专家共识[J].中华现代护理杂志，2019，25（10）：1189-1193.

[18]杨希.双硫侖样反应的临床研究进展[J].现代医药卫生，2021，37（6）：982-986.

（收稿日期：2021-07-27）