冻干片剂生产线设计探讨

刘超，董超

（东富龙科技集团股份有限公司，上海 201108）

1 概述

1.1 基本概念

口崩片，又称口腔崩解片[1]（Orally Disintegrating Tablet，ODT），指在口腔内不需要水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般适合于小剂量药物，常用于吞咽困难、不配合服药及急性病症患者。口崩片可采用直接压片法[2]（图1所示为其崩解过程照片）和冷冻干燥法（图2所示为其崩解过程照片）制备。

图1 口崩片崩解过程Fig.1 Disintegration of ODT products

图2 冻干片剂崩解过程Fig.2 Disintegration of freeze-dried ODT products

真空冷冻干燥技术[3]（以下简称“冻干”）在制药和食品领域是一项被广泛应用的干燥技术。其料液冻干的过程为先将装载液体物料的容器放到真空冷冻干燥机（以下简称“冻干机”）板层上，然后通过制冷，使其形成具有冰晶的固态结构，然后在真空环境下将固态结构中的水分进行升华脱水，达到干燥的目的。水汽升华通道使冻干后物料呈蜂窝状的疏松多孔状，遇水后，这些孔隙使水可以迅速进入冻干物料内部，崩解。如图3、4所示对比情况。

图3 压片紧实的片型Fig 3 Tabletting method - tight

图4 冻干物料疏松多孔状Fig 4 Freeze-dried method - porous

采用冻干法制备的口崩片，又称之为冻干口崩片或冻干片剂，相比压片法制备的口崩片，具有载药量高、崩解快、起效快及生物活性保持好等方面的明显优势。由图1和图2可以对比看出，压片法制备的口崩片在崩解后（一般15 s）成为聚集的松散团状物，而冻干法制备的口崩片在崩解后可以迅速消散（一般3 s或3 s以内）。

1.2 冻干片剂的应用

冻干片剂因其独特的遇水崩解特性[4]，在进入口腔后，可以迅速崩解，迅速起效，在精神类药物、急性病药物方面取得了长足发展。

近年来，还在保健品、特医食品、美容护肤品等领域崭露头角。在保健品、特医食品方面，产品进入口腔后，可以迅速崩解，解决了吞咽困难问题，在儿童、老人方面应用广泛，如维生素、益生菌、老山参、驼奶等方面均有使用案例。在美容护肤品领域，除了可有效保持产品的生物活性以外，还具有方便携带、使用便利等优点。

2 冻干片剂制备工序探讨

2.1 冻干片剂特性分析

因冻干片剂自身的特性，在干燥过程中，由液态冷冻成固态，再由固态升华，形成疏松多孔状的片状物，其最终的产品几何外观和装载时的容器外形基本保持一致。根据这一特性，可以得出冻干片剂的最终几何形态由液态物料灌装后的容器外形所决定，即对应的泡罩版型决定。

泡罩内的液态物料需要由人工或机械设备自动转运到冻干机板层上，进行冻干。在转运过程中，液态物料存在泼洒的风险，需要进行快速冷冻，将液态物料迅速转变为固态，进行定型处理。

冻干后的物料，应立即进行表面覆膜密封，及冲裁成独立版型的包装，成为完整、密封的多粒装或单粒装成品。

2.2 冻干片剂制备工序探讨

结合上文列举的冻干片剂三条特性，得出冻干片剂的制备工艺如下：

（1）料液配制；

（2）包材依据版型尺寸成型；

（3）料液利用高精度灌装机进行灌装；

（4）通过速冻机，快速将料液定型，如图5所示；

图5 包材成型、料液灌装、速冻定型Fig.5 Forming & filling & freezing

（5）真空冷冻干燥；

（6）冻干机装料、卸料；

（7）泡罩表面覆膜密封；

（8）冲裁出成品，如图6所示；

图6 泡罩密封、冲裁Fig.6 Sealing & dividing

（9）成品包装。

3 冻干片剂生产线设计探讨

根据上文分析的制备工序，可将冻干片剂生产线分为上游设备、核心设备及下游设备，其中核心设备负责完成冻干片剂从包材到成品的制作。生产线如图7所示。

图7 冻干片剂生产线Fig.7 LYO-ODT System

3.1 配液系统设计

冻干片剂配液系统作为整线的前道工序，主要负责完成制备工序1的相关工作，配液质量的优劣将直接影响最终成品的质量。在设计时应从以下几点考 虑：

（1）搅拌效果：将主药、赋形剂和其他辅料与溶剂进行充分混合，着重考虑搅拌的形式和位置。

（2）装量控制：配液系统的装量根据批次产量反向推算。

（3）辅助功能设计：如在位清洗CIP、在线灭菌SIP、料液量监测、料液输送、温度控制等。

3.2 成型灌装速冻机设计

成型灌装速冻机主要负责完成制备工序2、3、4的相关工作，它将直接决定最终冻干片剂成品的外形、剂量等。在设计时应从以下几点考虑：

（1）泡罩及版型设计：依据料液固含量及最终冻干片剂成品片重要求，进而推算单位泡罩内需求的灌装量，并据此设计泡罩及版型；同时，还需考虑不同包材自身的性能特点，对泡罩及版型的设计也是一个重要的限制性条件。

（2）排版设计：根据版型进行包材排版设计，设计过程中还需考虑转运的便利性。

（3）灌装系统设计：根据上文确定的灌装量，选择灌装设备。在精度方面，要考虑最终冻干片剂成品的片重满足相关法规及企业标准的要求。在此，并考虑配液均一性对最终成品片重产生的影响，灌装系统的精度需要优于片重的精度要求。

（4）速冻机设计：速冻机需要具备足够冷量，使得灌装后的料液可以迅速冻结成固态，在满足冷量要求的条件下，制冷系统可以有多种选择形式。

（5）整机设计：将上述所有功能整合在一起，作为一台设备进行组合设计，需要考虑前后的速度匹配、关联互锁、报警联动、尺寸及空间协调一致。

3.3 冻干机及冻干工艺设计

冻干片剂系统中的冻干机主要负责完成制备工序5的相关工作，在设备及工艺设计时主要从以下几点考虑：

（1）板层面积设计：根据上文设计的泡罩版型及预期的产能要求，可以推算出板层面积，将总板层面积拆分为多块板层叠加实现。

（2）真空及制冷系统设计：根据批次装载量，计算料液量，进而进行真空系统及制冷系统的设计。

（3）冻干工艺设计：根据产品的共晶点及已有的相关工艺参数或曲线，摸索适合于冻干片剂的冻干工艺。常规情况下，冻干片剂的冻干周期相比于同品种的西林瓶冻干周期，大大缩短，合适的冻干工艺将对生产线的运行成本产生直接的影响。

3.4 冻干机装卸料装置设计

冻干片剂系统中的装卸料装置主要负责完成制备工序6的相关工作，在设计时应从以下几点考虑：

（1）装卸载方式设计：根据批次产量及法规要求，选择人工或全自动装卸料装置。

（2）人工装卸载方式设计：考虑防止泡罩倾倒及装卸载便利性。

（3）全自动装卸载方式设计：考虑装卸料速度匹配、防止泡罩倾倒、褶皱、损伤等风险；应需要具备与上下游设备完美对接及关联互锁等功能。

3.5 包装机设计

冻干片剂系统中的包装机主要负责完成制备工序7、8的相关工作，在设计时应从以下几点考虑：

（1）覆膜密封设计：根据包材类型及包材厂家推荐的覆膜密封温度，设计加热装置；同时，还需考虑不同包材自身的性能特点，顶膜与泡罩需要一一配对，即便是同一厂家、同一大类的包材，也要进行细分配对，这对覆膜密封是一个重要的限制性条件。

（2）冲裁设计：冲裁工站在设计时主要依据上文确定的泡罩及版型，同时也需考虑不同包材对冲裁力的不同需求。

（3）整机设计：将上述所有功能整合在一起，作为一台设备进行设计，需要考虑前后的速度匹配、关联互锁、报警联动、尺寸及空间协调一致。

3.6 成品包装设备设计

冻干片剂系统中的成品包装设备主要负责完成制备工序9的相关工作，在设计时应从以下几点考虑：

（1）装盒机、中盒机设计：根据泡罩及版型、包材类型、说明书样式等进行装盒机、中盒机设计；此处需要考虑一条生产线多种版型及多种装量要求的兼容设计。

（2）装箱机设计：根据上文的装盒或中盒尺寸，以及每箱的装量要求，进行装箱机设计，此处同样要考虑多种装盒及中盒的兼容设计。

（3）码垛机设计：根据上文的装箱机相关尺寸，进行码垛机机械手的选型及相关工位的设计。

（4）成品包装线整线设计：除上文提及的装盒机、中盒机、装箱机、码垛机以外，还会涉及到检重机、监管码、裹包机等相关设备。具体配备哪些成品包装设备甚至是否配备成品包装设备，要以生产车间的实际需求为主。

3.7 冻干片剂生产线整线设计

综合上文的冻干片剂生产线相关设备，进行最终的性能整合，进行系统化设计，使得系统生产线具备1+1＞2的效能，实现生产线（如图8所示）的全自动连续化生产，在提高产能的同时降低单位能耗。

图8 冻干片剂全自动生产线Fig.8 Freeze-dried ODT tablet production line

（1）上下游速度匹配：尽量规避相互等待，当某一设备出现产能不足时，需要考虑提升相应设备的速度或增加设备数量。

（2）关联互锁、报警联动：上下游设备之间需要有总控或数据传递功能，当某一设备出现故障或报警时，上下游相关设备会自动调整运行状态。

（3）质量管控：生产线中的每个设备都是系统的一份子，都会对最终的产品质量起到或多或少的影响。生产线的质量管控策略，原则上是在当前设备上管控住自身承担的制备工艺，但考虑生产线联动及速度产能的需要，可以考虑在当前设备出现质量问题时，做好标记，在下游更方便的场合进行剔废操作。

（4）厂房匹配：任何一条生产线都要根据客户端的实际厂房，结合人员参观通道、人流、物流通道等因素进行调整，以满足安装及使用要求。同时，还要考虑成本、设备工作环境条件及公用工程等相关因素。

4 结束语

本文介绍了冻干口崩片的概念及应用，并根据产品特性进行分析，推演冻干片剂生产工序，并根据生产工艺详尽描述冻干片剂生产线上下游相关设备在开发过程及各环节中的相关风险点及设计要求，供业内设计人员参考。