药品检验中等效区间的确定方法与应用效果探讨

康兆林 李重洋 张乃中

【摘要】目的：探讨药品检验中等效区间的确定方法与应用效果。方法：采用容忍区间检测、参数法检测、非参数法检测、标准品与不合格品的界限检测方法来判断待验品与标准品是否等效。结果：在95 %置信区间，单侧比例为76 %的样本中容忍区间为（1.127，0.887），如检验样品置信区间在（1.127，0.887）范围内，则说明检测样品与标准品等效；在10次试验中，利用受试者工作特征曲线（ROC曲线）找到区分两者的界限为9.997，不合格样品的检测平均值高于标准品，新检测样品的检测值不高于界限9.997，说明新检测样品与标准品等效；若检测标准品的平均值均高于不合格样品平均值，则新检测的样品的平均值不能低于9.997，说明新检测样品与标准品等效。结论：药品检验中等效区间的确定方法与应用可确保药品的安全性，防止不合格药品进入市场，为药品研究做出了重大的贡献。

【关键词】药品检验；等效检验；区间检验；确定方法；应用效果

【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）08-0194-02

随着药品的种类繁多，为了防止不合格药品进入市场，药品检测意义重大。为了保证药品检验的准确性及科学性建议采用等效区间检验。等效区间检验通过预设界值，来检查标准样品与受检样品之间是否存在差异或者等效[1-2]。目前对药品检验中等效区间的检测研究报告少。本文以此展开，探讨药品检验中等效区间的确定方法与应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 等效檢查概括

将标准品设置为C，待测品设置为T，等效区间检测假设以均值为例，δ标识分界线上线，-δ表示分界线下线。Ho：|μT-μC|≧δ，待则假设H1：|μT-μC|<δ；或用两个单侧来标识：Ho（1）：μT-μC≧δ，H1（1）：μT-μC<δ及Ho（2）：μT-μC≦-δ，H1（2）：μT-μC>-δ。

根据所收集的大量数据得到的数据计算出置信区间上限（Cu），Cu=（x1-xc）-ta（v）sx1-xc和下限（CL）=（x1-xc）-ta（v） sx1-xc 。其中，x1和xc分别标识标准品和待测品的平均值。若置信区间（CL，Cu）包含在（δ，-δ）范围内，或δ>Cu>CL>-δ，说明标椎品与待测品等效。

1.2 药品检测步骤

药品检测主要分为3个步骤：（1）根据检验药品的目的及建立的模型，确定相应的等效性指标，在药品检验中对于简单的模型多采用平行性检验方法，选斜率为指标，若标准品与待检品的变化趋势是平行的，说明两者具有等效性，对于复杂的模型分别采用上渐近线和下渐近线、斜率进行对比[3]。（2）根据经验丰富的研究者进行的多个研究得出的数据作为等效上限和等效下限。（3）在实际检验中，应用等效上限和等效下限计算置信区间是否在等效区间范围内，若计算的置信区间在等效区间范围内，则说明标准品与待检品等效[4]。

1.3 等效上界限和下界限的确定方法

常用的界限确定方案有五种：（1）根据《药典》法规对各类药品规定的等效区间来确定待测品是否属于等效区间范围[5]。（2）一般等效界限的确定是根据长期积累的经验获得的数据，例如根据以往数据的容忍区间来确定，容忍区间是指有一定的置信度，其计算公式为x±ks，k是根据查表得出的一个系数，s表示两者之间的差异。例：某一药物经过20次检查得到的数据是99.21，98.9，99.54，99.85，98.97，99.64，99.52，99.69，99.57，99.58，100.01，100.03，99.68，98. 95，98.61，97.59，97.84，100.07，99.71，99.82。这20个数据的平均值为99.34，标准差为1.34，假设置信区间为98 %，指定比例为76 %，系数为1.756，容忍区间为99.34±1.34×1.756=（101.69，96.98）。数据说明置信区间为98 %的76 %样品容忍区间在（101.69，96.98）范围内，说明样品与标准品具有等效性。（3）实验中收集到大量的标准品与待验品可采取置信区间的容忍区间检测，根据历史数据计算出95 %置信区间界限m，n的值，将置信区间的上限设置为n，下限设置为m，选择偏离等效值远的值，若使用差值参数，等效值为0，采用max（|m|，|n|）得到最大值；若使用斜率比参数，等效值为1，采用max（1/m，n）得到最大值；若参考量只有n的非平行参数，那么就选择最大的n值。（4）根据参数法得到结论，k值的计算方法跟上述步骤一致，求全部k值单侧容忍区间的最大值作为上等效限，最小值或者负值最为下等效限。非参数法：寻找k值的第二个大值最为上等效限，并寻找该值的负数或者倒数第二负值最为下等效限[6]。（5）根据标准品与不合格样品的界限确定，具体步骤如下：先收集标准药品额历史检测数据，在添加不合格药品的检测数据，将两者数据进行对比，利用ROC曲线，找出合适的界限，根据实际检验新样品的数据，计算出相应的斜率比和差值，若标准品的检验数据平均低于不合适样品，但数据指标在合适的界限范围内，则说明检验的新样品与标准品等效。

2 结果

2.1 采用参数法计算95 %置信区间及斜率比

在95 %置信区间，单侧比例为76 %的样本中容忍区间为（1.127，0.887），如检验样品置信区间在（1.127，0.887）范围内，则说明检测样品与标准品等效。见表1。

2.2 标准品与不合格品检测结果

在10次试验中，利用ROC曲线找到区分两者的界限为9.997，不合格样品的检测平均值高于标准品，新检测样品的检测值不高于界限9.997，说明新检测样品与标准品等效；若检测标准品的平均值均高于不合格样品平均值，则新检测的样品的平均值不能低于9.997，说明新检测样品与标准品等效。见表2。

3 讨论

随着医药行业的不断发展，等效区间检测方法被统计学者广泛利用。等效区间检测是基于传统检验基础上发展的一种假设检验方法，对药品的研发与检测起着至关重要的作用。对于标准品与待验品的检验采用传统检验方式不够明确和科学，而等效区间检测对于标准品与待验品检验结果是可靠的，科学的，准确的。本研究就等效区间的概括和检查方法做总结和举例说明，重点阐述了3个检测步骤，根据检验药品的目的，确定等效性指标；根据多个研究得出的数据得到等效上限、下限；将等效上限、下限应用于实际检测中，计算置信区间是否在等效区间范围内[7]。

常用的上、下界限确定方案有五种：（1）对于药品法规规定的等效区间有明确规定的不需要进行上、下界限确定，只需根据有关部门和法规规定的界限进行检查。（2）根据长期积累的历史数据及经验获得的数据，采用容忍区间来确定。（3）实际实验中收集到大量的标准品与待验品的结果，采取置信区间的容忍区间检测。（4）采用参数法和非参数法进行检测。（5）根据标准品与不合格样品的界限确定[8-9]。

本研究中，在95 %置信区间，单侧比例为76 %的样本中容忍区间为（1.127，0.887），如检验样品置信区间在（1.127，0.887）范围内，则说明检测样品与标准品等效，说明方法2、方法3中是根据历史数据得到的结果，如果历史数据提供的不明确或者不够精准，可直接采用容忍区间进行检测，如果历史数据能准确的提供容忍区间，为了确保数据准确，可采用置信区间的上、下界限来计算容忍区间。容忍区间的检测主要利用参数法和非参数法计算，普遍的化学药品检验常用的计算方式是参数法，利用参数法检测时需要预设置信度及检测样品比例，根据实际检测样品来确定置信度为90 %或95 %，样品比例是根据历史数据来预设的。非参数法检测用于未知数据的检测中，在多次试验中选择最大值或者最小值作为界限或者选择第二大值和第二负值作为上、下等效限。方法5中是根据多次实验的标准品与不合格样品的平均值高度来确定新试验样品的等效结果，通过以上方式来判断待验样品与标准品是否等效。本研究中，在10次试验中，利用ROC曲线找到区分两者的界限为9.997，不合格样品的检测平均值高于标准品，新检测样品的检测值不高于界限9.997，说明新检测样品与标准品等效；若检测标准品的平均值均高于不合格样品平均值，新检测的样品的平均值不能低于9.997，可说明新检测样品与标准品等效，由此说明，方法5检测方法的实际应用价值更高。

综上所述，药品检验中等效区间的确定方法与应用，可确保药品的安全性，防止不合格药品进入市场，为药品研究做出了重大的贡献。

参考文献

[1]？？冯国双，朱容蝶，谭德讲，等.药品检验中等效区间的确定方法与应用[J].中华医学杂志，？2017，97（48）：3835-3837.

[2]？？赵新玥，陈华.药品检验领域能力验证统计方法研究[J].中国药学杂志，2017，52（4）：71-74.

[3]？？王蒙，郭晓晶，冯红云，等.基于药品不良反应监测系统的假冒伪劣医疗产品检测方法[J].中国药物警戒，2017，14（8）：489-492.

[4]？？陈添，霍小东，杨海峰，等.最佳估算方法在核临界安全分析的应用研究[J].核科学与工程，2017，37（4）：619-627.

[5]？？韩景静，曾新，王骏.临床试验中率差及其置信区间的估计方法[J].？中国新药与临床杂志，2016（4）：255-259.

[6]？？佚名.基于置信分布的多个对数正态总体的公共均值的置信区间的构建[J].应用概率统计，2018，34（5）：39-55.

[7]？？戴朝寿，李贤彬，潘沈元，等.一类连续型非正态总体参数精确置信区间的构造方法[J].数学的實践与认识，2017，47（5）：190-197.

[8]？？霍剑.二分类集群数据下灵敏度和特异度的置信区间构建[J].统计与信息论坛，2016，31（6）：28-32.

[9]？？张炜敏，黄清泉，黄宝斌.流程导向监管理念下药品检验机构留样的管理与评价[J].中国药房，2021，32（3）：257-261.