纳米农药的分类

张子勇

在现有研究水平下，纳米农药如何分类？到底有哪些剂型？许多人并不清楚。

发展纳米农药，主要针对水不溶性的农药品种，目的是使其能以尽可能小的微粒尺寸分散在水中。水溶性农药在水中是单分子分散，分子的尺寸小于1个纳米，不需要制成纳米农药。

根据提高性能的侧重面不同，可将纳米农药分为三大类：一是提高有效成分表观溶解度;二是保护有效成分，避免过早分解并赋予其缓控释性能;三是纳米金属和纳米金属氧化物单用或与农药合用。

善思的纳米农药技术属于第一和第二大类。其中，在第一大类中，国内外所有报道的研究内容，都是通过使用有机溶剂溶解农药原药，再将农药溶液制备成表观溶解的纳米农药水分散液。

善思除具有自己独创的这类通用技术外，还创新发展了一类不使用有机溶剂制备纳米农药水分散液的技术。这类创新技术，不使用任何有机溶剂或助溶剂，也不是先使用有机溶剂然后再进行回收，而是直接将农药有效成分制备成表观水溶、外观透明、热力学稳定的水分散制剂，农药的分散尺寸基本达到分子的尺寸。这一创新技术在世界上都是首屈一指，而且有效成分含量可达到申请农药登记证的要求。因此，善思申请的PCT得到美国、欧盟、澳大利亚和巴西的授权，以及中国发明专利的授权。

在第二大类中，善思使用可生物降解有机高分子作为软质载体，制备纳米农药微球，而不使用难于降解的无机纳米材料。虽然并无明确证据表明无机纳米材料对环境和食品安全一定存在不良影响，但善思的技术有意避开了这一可能存在的隐患。

提高表观溶解度的纳米农药

这类纳米农药是为了提高水不溶性农药的表观溶解度。按照微粒的形态结构和尺寸不同，主要分为微乳剂、纳米乳剂、纳米分散剂等。这三种制剂属于胶体溶液剂。与单分子分散在水中的真溶液相比，当微粒尺寸小于可见光波长下限的四分之一时（小于100纳米），其溶液外观呈透明状，类似水溶，因此称为表观水溶。这三种制剂有效成分微粒的分散形态及其尺寸分别见图1。

图1：提高表观溶解度的纳米农药形态示意图

①微乳剂（Microemulsions）

微乳剂通常是由可溶解有效成分的疏水有机溶剂、表面活性剂、助表面活性剂（通常是低碳链脂肪醇）和水组成。微乳剂的农药微粒是由表面活性剂构成的胶束，其中增溶有溶解有效成分的有机溶液液滴，液径尺寸约为2-50 nm，比典型的农药制剂的微粒小约250倍。

微乳剂存在的问题有：大多数产品在兑水稀释后不稳定，少数产品的储存也存在稳定性问题;有的使用高毒溶剂和壬基酚聚氧乙烯醚类具有雌性化毒性的助剂;大部分产品需要使用短链醇助溶剂;个性化的配方探索存在困难等。

②纳米乳剂（Nanoemulsions） 

纳米乳剂又称为超微细乳剂，与微乳剂组分基本相同，也是由溶解有效成分的疏水有机溶剂、表面活性剂、助表面活性剂和水组成。纳米乳剂的外观也是一种透明溶液。纳米乳剂与微乳剂的液滴尺寸大小不同。纳米乳剂的液滴尺寸大于微乳剂，通常在20-200纳米范围，与微乳剂典型的液滴尺寸（2-50 nm）发生部分交盖。

③ 纳米分散剂（Nanodispersion）

纳米分散剂，也称为纳米悬浮剂，是将晶体或无定型的农药有效成分制备成纳米晶粒或无定型颗粒并将其分散在水中，粒子尺寸在50-200 nm范围。制备纳米晶粒有许多方法。文献报道的包括，干/湿磨粉法、萃取沉淀法和用乳液进行溶剂蒸发法等。

这些方法制得的纳米分散剂存在两个缺陷：一是有效成分的含量很低;二是随时间延长，纳米粒子之间由于热运动会发生相互碰撞、合并、晶粒长大，最后导致尺寸变大。这些不足，使其目前产业化存在困难。因此，开发纳米分散剂最具挑战性的研究课题是如何实现它的长期稳定性。

保护有效成分免于过早分解并赋予缓控释性能的纳米农药

发展缓释、控释农药制剂的初衷，主要是针对有效成分过早分解或偏离靶向问题。人们认识到，大多数的农药有效成分在喷施后，受环境因素（紫外光、氧、热）的影响，会发生分解，影响药效发挥。为了实现农药的缓释或控释，就必须对有效成分实施保护，使其免于过早分解。

保护的方式，就是使用载体物质。载体物质大致分为软质载体和硬质载体。软质载体主要包括聚合物分子链和固体脂质体;硬质载体包括多孔中空纳米二氧化硅（SiO₂）、层状双金属氢氧化物（LDHs）和黏土。按照载体物质的种类不同，这类纳米制剂主要有聚合物基制剂、固体脂质体制剂、多孔中空SiO₂制剂和LDHs及黏土制剂，其形态示意图见图2。

圖2：保护有效成分免于过早分解并赋予缓控释性能的纳米农药形态示意图

①聚合物基纳米制剂（Polymer-based formulations）

将聚合物结合到农药制剂中，可发挥不同的作用，如用作漂移控制剂、防意外吞食的安全标识剂、泡沫控制剂等，但大多数这类纳米制剂是将有效成分的控制释放作为首要目标。

聚合物基的纳米农药目前主要有两类：一是纳米微球;二是纳米胶囊。对于前者，有效成分在微球中的分布并不确定;而后者应具有核——壳结构，作为储存用溶剂溶解有效成分的一种容器。纳米胶囊由于尺寸小，分布均匀，预期比大尺寸胶囊（微胶囊）具有更多优势，如增加喷雾液的稳定性、增大农药微粒的表面积、增加靶标生物的吸收、减少药害等。

聚合物纳米微球即聚合物分子掺杂、负载、缠裹农药分子的固体纳米粒子。形成方法大致分两类：一类是先将农药溶于聚合物的液体单体，其形成微乳液，然后通过聚合反应，形成聚合物纳米微球。这种聚合物纳米粒子通常是疏水性的，实质上就是一种密实的塑料微粒。农药分子无法从中渗出，是可能存在的大问题。

另一类是将水溶性聚合物溶于水中，将农药溶液和交联剂的加入其中，通过交联形成负载型聚合物纳米粒子。聚合物纳米微球通常是亲水性的，交联密度可控，粒子较疏松，有利于农药分子的渗出，且聚合物分子可生物降解。

善思以天然高分子壳聚糖及其衍生物为载体，将生物农药苦参碱、印楝素和鱼藤酮制备成聚合物负载的纳米粒子，粒径分别为100-200 nm、200-300 nm、200-500 nm，电镜照片分别见图3。农药负载率分别为66.2%、43.5%、68%。负载率是一个重要参数，由此可以调节速效和长效之间的平衡。

图3：以壳聚糖及其衍生物为载体的聚合物载药纳米微球

②固体脂质体纳米制剂（Solid lipid nanoparticles）

脂质体（liposome）是指磷脂（phospholipid）及其辅助物质（如胆固醇等）分散在水中形成的具有双层结构的闭合球形囊泡。磷脂分为甘油磷脂与鞘磷脂两大类，分别由甘油和鞘氨醇构成。磷脂为两性分子，一端为亲水的含氮或磷基团，另一端为疏水（亲油）的链烃基团。当它们分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，即细胞膜的结构。

脂质体按照所含双分子层的层数不同，分为单室脂质体和多室脂质体。前者的粒径为20～1000 nm，后者的粒径为1～5 um。对于单室脂质体（见图4），球心部分是水相，可包裹水溶性药物;而由链烃构成的疏水相，则可增溶油溶性药物。

图4：单室脂质体

由脂质体制备药物制剂，结合了乳液和脂质体的优点，同时解决了药物的缓释性、稳定性和毒性问题，成为人用纳米药物和靶向给药研究的热点。而脂质体纳米农药的研究很少，其原因涉及两方面：一是制备方法高耗能（需要高压均质设备），价格较高;二是脂质体的粒径尺寸覆盖的范围太大，由几百纳米到几十微米，超出了纳米农药的范围。

③ 多孔中空二氧化硅纳米制剂（Porous hollow silica nanoparticles）

以多孔中空纳米SiO2为载体，通过负载农药希望起到保护有效成分的作用，并赋予其缓释性能，是制备纳米控释农药制剂的又一途径。载体SiO2是一种无机聚合物。该类纳米制剂研究的内容包括：多孔中空纳米SiO2便捷的制备方法、增加其亲水性的改性方法、农药的负载方法、有效成分的缓释行为等。涉及的问题有：多孔中空纳米SiO2的制造步骤多，成本较高;这类纳米粒子不易降解;对环境和健康的影响未知等。

④层状双金属氢氧化物和黏土纳米制剂（Layered double hydroxides and clays）

层状双金属氢氧化物（layered double hydroxides，LDHs）是一类典型的阴离子型层状材料， 具有稳定的金属氢氧化物层和可交换的层间阴离子，可作为缓释、控释农药的载体。LDHs的尺寸通常在微米级，但层间距为纳米尺寸，药物分子可插入其间形成纳米杂化物。利用有机分子与层板间存在的静电作用、氢键作用以及空间效应等，可实现对农药分子的负载，因此也成为农药和医药控释剂型研究领域的热点内容之一。

LDHs可分为天然和合成两种类型。天然产物即黏土，应用最多的是蒙脱土，但其纯度低，自然界含量少。而合成的纯度高，成本相对不高，对环境无污染。LDHs 的制备方法主要有共沉淀法、离子交换法、煅烧——重构法等。

纳米金属或纳米金属氧化物单用或与农药合用

纳米金属如银（Ag）和纳米氧化物如二氧化钛（TiO₂）都是典型的无机物，分别具有各自的特殊性能。它们或单独、或与农药纳米粒子复合在一起，可形成纳米农药。

银具有大家熟知的抗菌性能。纳米银可以一种剂量依赖的方式，显著抑制植物病原体的生长。纳米TiO₂被称为光触媒，在紫外光的作用下，可催化分解有机物质。这类纳米农药制剂包括两类：一类是农藥有效成分与纳米金属或纳米氧化物结合的纳米农药制剂;另一类是单独使用纳米金属的纳米制剂。其形态示意图分别见图5。

图5：纳米金属或纳米金属氧化物单用或与农药合用形态示意图

这类金属和金属氧化物纳米粒子，难以降解，是否对生态环境、食品安全和人体健康存在重要影响？这是研究这类纳米农药需要考虑的问题。

总体说来，选择产业化生产的纳米农药类型，取决于所希望的纳米农药性能，选择使用的溶剂、助剂和载体的类型，以及相应的制备工艺。而这些因素的指导原则是绿色环保、性能优异、生产简单、使用方便、价格适宜。

（本文作者系善思科技首席科学家）