不同血清M型抗PLA2R抗体滴度的IMN患者联用小剂量泼尼松与他克莫司进行治疗的效果

贾海平，王 伟，卢志远，张国召，何聪芹，张 鑫

（京东誉美中西医结合肾病医院，河北 廊坊 065201）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病。1997年至2007年，成年原发性肾小球疾病患者中MN患者的占比为15%。2014年，成年原发性肾小球疾病患者中MN患者的占比为30%～40%。MN成为原发性肾小球疾病中发病率增长速度最快的疾病[1]。病因未明的MN被称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）[2]。目前，IMN的发生机制及诊疗策略是临床上研究的热门课题。血清M型抗磷脂酶A2受 体（anti-phospholipase A2 receptor，抗PLA2R）抗体的发现是IMN研究的里程碑。血清M型抗PLA2R抗体是目前全球公认的诊断IMN的生物标志物。根据患者血清M型抗PLA2R抗体的水平诊断IMN具有较高的灵敏度和特异度[3]。但大部分学者将研究的重点放在了血清M型抗PLA2R抗体在诊断IMN中的临床价值上，对INM患者血清M型抗PLA2R抗体滴度的研究相对较少。相关的研究结果显示，使用糖皮质激素联合他克莫司治疗IMN可获得良好的效果[4-5]。本文主要是探讨不同血清M型抗PLA2R抗体滴度的IMN患者使用小剂量的泼尼松联合他克莫司进行治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文的研究对象为2015年至2019年期间京东誉美中西医结合肾病医院收治的70例IMN患者。研究对象的纳入标准为：1）经肾组织活检被确认患有IMN。2）经6个月的保守治疗后24 h尿蛋白定量仍大于3.5 g。3）进行血清M型抗PLA2R抗体检测的结果呈阳性。4）未使用过糖皮质激素或免疫抑制剂进行治疗。5）自愿参与本次研究，对治疗的依从性较高，签署了参与本次研究的知情同意书。研究对象的排除标准为：1）患有肝炎或系统性红斑狼疮等疾病引起的继发性MN。2）糖代谢情况异常。3）肝功能异常。4）处于妊娠期。5）对本次研究中所用的药物过敏。将血清M型抗PLA2R抗体的滴度超过250 ng/L的35例患者作为高滴度组，将血清M型抗PLA2R抗体的滴度未超过250 ng/L的35例患者作为低滴度组。高滴度组患者中有男性20例，女性15例；其年龄为24～63岁，平均年龄为（41±14）岁；其病程为1～3年，平均病程为（2.0±0.5）年；其血清M型抗PLA2R抗体的平均滴度为（550±291）ng/L。低滴度组患者中有男性21例，女性14例；其年龄为22～62岁，平均年龄为（42±13）岁；其病程为1.2～3年，平均病程为（2.1±0.6）年；其血清M型抗PLA2R抗体的平均滴度为（150±50）ng/L。两组患者的一般资料相比，P＞0.05。本次研究经该医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对两组患者均进行调节血脂、抗凝、降压及利尿消肿等常规治疗。在此基础上，为两组患者均使用小剂量的泼尼松联合他克莫司进行治疗，方法是：让患者每天口服2次他克莫司胶囊，餐前1 h服用。初始剂量为每天0.05 mg/kg。治疗10 d后，检测两组患者的血药浓度，合理地调整他克莫司胶囊的用量，将其血药浓度维持在5～10 ng/mL之间。之后每个月为患者检测1次血药浓度，并调整其他克莫司胶囊的用量。同时让两组患者均每天口服1次醋酸泼尼松片，每次服0.15 mg/kg。连续用药8周后逐渐降低醋酸泼尼松片的用量。两组患者均连续治疗6个月。本次研究中所用的他克莫司胶囊由浙江弘盛药业有限公司生产，批准文号为国药准字H20084522；醋酸泼尼松片由浙江现琚制药有限公司生产，批准文号：国药准字H33021207。

1.3 观察指标

治疗1个月、3个月、6个月时分别检测两组患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白的水平、血肌酐的水平及血总胆固醇的水平。治疗1个月、3个月、6个月时分别判定两组患者治疗的效果，并将其治疗的效果分为完全缓解、部分缓解及无效。完全缓解：患者水肿的症状基本消失，其肾功能恢复正常，其24 h尿蛋白定量≤0.3 g。部分缓解：患者水肿的症状明显减轻，其肾功能得到改善，其24 h尿蛋白定量＜3.5 g或比治疗前降低＞50%，其血清白蛋白的水平＞30 g/L。无效：患者水肿的症状未明显减轻，其肾功能未得到改善，其24 h尿蛋白定量≥3.5 g且比治疗前降低≤50%，其血清白蛋白的水平≤30 g/L。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

对本次研究中的数据均采用SPSS 22.0统计软件进行处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前及治疗6个月两组患者各项生化指标的水平

治疗前，两组患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白的水平、血肌酐的水平及血总胆固醇的水平相比，P＞0.05。治疗6个月，低滴度组患者的24 h尿蛋白定量低于高滴度组患者，其血清白蛋白的水平高于高滴度组患者，P＜0.05。治疗6个月，两组患者血肌酐及血总胆固醇的水平相比，P＞0.05。详见表1。

表1 治疗前及治疗6个月两组患者各项生化指标的水平（± s）

表1 治疗前及治疗6个月两组患者各项生化指标的水平（± s）

注：#与高滴度组相比，P＞0.05；*与高滴度组相比，P＜0.05。

组别 24 h尿蛋白定量（g） 血清白蛋白（g/L） 血肌酐（μmol/L） 血总胆固醇（mmol/L）治疗前 治疗6个月 治疗前 治疗6个月 治疗前 治疗6个月 治疗前 治疗6个月低滴度组（n=35） 8.2±0.5# 1.8±0.7* 20.8±1.2# 34.5±0.9* 74.0±14.0# 72.0±18.0 6.9±2.0# 6.8±2.2高滴度组（n=35） 8.3±0.7 3.1±0.5 21.2±1.6 28.2±1.3 78.0±23.0 79.0±19.0 7.5±1.9 7.6±2.1

2.2 治疗1个月、3个月及6个月两组患者的24h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平

治疗1个月、3个月及6个月，低滴度组患者的24 h尿蛋白定量低于高滴度组患者，其血清白蛋白的水平高于高滴度组患者，P＜0.05。详见表2。

表2 治疗1个月、3个月及6个月两组患者的24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平（± s）

表2 治疗1个月、3个月及6个月两组患者的24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平（± s）

注：*与高滴度组相比，P＜0.05。

组别 24 h尿蛋白定量（g） 血清白蛋白（g/L）治疗1个月 治疗3个月 治疗6个月 治疗1个月 治疗3个月 治疗6个月低滴度组（n=35） 4.6±0.8 3.8±0.7 1.8±0.7 30.2±1.0 32.6±0.9 34.5±0.9高滴度组（n=35） 6.2±0.7* 4.8±0.5* 3.1±0.5* 23.6±1.4* 25.8±0.8* 28.2±1.3*

2.3 治疗1个月、3个月及6个月两组患者治疗的效果

治疗后1个月、3个月及6个月，低滴度组患者治疗的总有效率均高于高滴度组患者，P＜0.05。详见表3。

表3 治疗1个月、3个月及6个月两组患者治疗的效果

3 讨论

近年来，IMN患者在原发性肾小球肾炎患者中的占比明显升高，约占接受肾组织穿刺活检患者总数的20%[6]。目前临床上常使用糖皮质激素联合烷化剂、钙调神经磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗等治疗IMN[7]。IMN是一种典型的自身免疫性疾病。相关的研究结果证实，IMN的发生与磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）的关系密切。PLA2R是一种I型跨膜受体蛋白。IMN患者进行血清PLA2R和血清M型抗PLA2R抗体检测的结果均呈阳性。血清M型抗PLA2R抗体是目前临床上诊断IMN的常用指标[8-9]。董倩兰等[10]研究的结果显示，排蛋白尿的症状完全缓解或部分缓解的IMN患者，其血清M型抗PLA2AR抗体的阳性率低于排蛋白尿的症状未得到缓解的IMN患者。这说明，血清M型抗PLA2AR抗体的水平能反映出IMN患者病情的严重程度。他克莫司属于大环内酯类抗生素，是一种强力的新型免疫抑制剂。该药可抑制患者体内白介素-2的释放，抑制T淋巴细胞活化及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用[11]。徐佶等[12]使用他克莫司联合半剂量糖皮质激素对表现为肾病综合征的IMN患者进行治疗，结果获得了良好的效果。

本次研究中，我们根据IMN患者血清M型抗PLA2R抗体的滴度将其分为高滴度组和低滴度组，并为其均使用小剂量的泼尼松联合他克莫司进行治疗。本次研究的结果显示，治疗6个月，两组患者治疗的总有效率均不低于60.0%。这说明，使用小剂量的泼尼松联合他克莫司治疗IMN的效果显著。本次研究的结果还显示，治疗后1个月、3个月及6个月，低滴度组患者治疗的总有效率均高于高滴度组患者，P＜0.05。这说明，患者治疗前血清M型抗PLA2R抗体的滴度与其治疗的效果呈负相关。临床医生可根据IMN患者治疗前血清M型抗PLA2R抗体的滴度判定其预后。需要注意的是，本次研究中有个别患者在治疗期间出现血糖水平升高及手震颤等症状。因此，临床医生在使用小剂量的泼尼松联合他克莫司治疗IMN时应注意观察患者发生不良反应的情况，提高用药的安全性。