恩曲替尼治疗非小细胞肺癌疗效和安全性的研究进展

王嘉薇 尚靖

中图分类号 R734.2;R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）18-2294-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.19

摘 要 目的：为恩曲替尼用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗提供参考。方法：根据近年来恩曲替尼的相关文献及临床试验，从基因融合角度出发，综述恩曲替尼治疗NSCLC的疗效和安全性，并与新旧药物进行对比，评估恩曲替尼的优劣。结果与结论：恩曲替尼在NTRK、ROS1、ALK基因融合阳性NSCLC中具有良好的客观缓解率（57%、77%、57%），在ROS1基因融合阳性NSCLC中具有良好的中枢神经系统（CNS）活性（颅内客观缓解率55%），且所致不良事件（AEs）以1～2级居多，有望成为NSCLC的首选一线治疗药物。与上市的数代酪氨酸激酶抑制剂比较，恩曲替尼的疗效优于第二、三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）/c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）抑制剂色瑞替尼、劳拉替尼，不及第一代原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂拉罗替尼;其CNS活性优于拉罗替尼和第一代ALK/ROS1抑制剂克唑替尼;该药的AEs发生率略高于拉罗替尼。与最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制剂瑞波替尼和第二代TRK抑制剂selitrectinib比较，恩曲替尼的疗效呈现劣势，但其高CNS活性仍是其优势。但由于恩曲替尼上市时间不长，尚无足够的临床应用数据，且其长期毒性也还需进一步评估，故相关研究还有待进一步完善。

关键词 恩曲替尼;非小细胞肺癌;复发性基因融合;酪氨酸激酶抑制剂

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）属于临床常见的呼吸系统恶性肿瘤，约占所有类型肺肿瘤的80%[1]。近年来，随着生存环境恶化及生活压力增加，NSCLC的发病率呈逐年升高趋势，给人们的健康造成了严重威胁[1]。虽然手术治疗是早期NSCLC的有效治疗手段，但由于NSCLC病情隐匿且进展迅速，多数患者确诊时已至中晚期，失去了最佳的手术时机[2]。近年来，NSCLC的药物治疗已经有了显著改变，在靶向研究方面，已经可以通过受体的单克隆抗体（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对相关突变进行抑制[2]。恩曲替尼（entrectinib）又称RXDX-101、NMS-E628和NMS01191372，是一种具有中枢神经系统（CNS）活性的TKI，用于临床治疗NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合阳性的肿瘤[3]。2017年7月10日，恩曲替尼获得了美国FDA孤儿药资格认证[3]。2019年2月，恩曲替尼凭借其良好的抗肿瘤效果和安全性，获得美国FDA优先审批资格;同年8月16日，该药被批准用于NTRK基因融合阳性实体瘤和ROS1基因融合阳性的NSCLC患者[4]。本文根据近年来恩曲替尼的相关文献及临床试验，从基因融合角度出发，综述了恩曲替尼治疗NSCLC的疗效和安全性，并与新旧药物进行对比，评估恩曲替尼的优劣，旨在为该药用于NSCLC的治疗提供参考。

1 NSCLC与复发性基因融合

NSCLC可分为鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌等组织学亚型。有研究指出，约2/3的晚期NSCLC患者存在驱动基因改变，包括KRAS、BRAF、EGFR、MET、ERBB2基因突变或ALK、ROS1、RET、NTRK基因融合[5]。2013年，NSCLC以0.1%～3.0%的發病率引起了学者的广泛关注[6]。尽管手术切除是治愈NSCLC的最佳手段，但是仍有25%～70%的患者会复发[2]，而且对于晚期NSCLC患者来说，手术的创伤性较大，恢复较困难，复发后对患者的身心伤害极大。因此，迫切需要探索新的治疗方法，以降低可切除NSCLC的复发风险，提高患者生存率。

复发性基因融合（recurrent gene fusion）是多种恶性肿瘤的致癌驱动性因素，其中ALK、ROS1和NTRK1/2/3基因融合是导致多种血液和实体恶性肿瘤发生的致病因子[7]。其中，ALK基因融合在NSCLC中的发生率为3%～4%，且在间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌和食道癌等其他类型肿瘤中也有发生[8]。ROS1基因融合在NSCLC中的发生率为1%～2%，其也出现在胶质母细胞瘤和胆管癌等肿瘤中[9]。NTRK1/2/3分别编码原肌球蛋白相关激酶（TRK）A/B/C蛋白，后者在神经元发育、细胞生存和细胞增殖中发挥着重要作用[10]。同时，在乳腺癌、肺癌、结肠癌等常见肿瘤中，NTRK基因融合发生的频率小于5%;而在唾液腺的乳腺类似分泌癌（MASC）和分泌性乳腺癌等罕见肿瘤中，约75%的患者被检出NTRK基因融合阳性[11]。复发性基因融合阳性肿瘤患者不仅对化疗和免疫治疗的反应比较弱，而且其肿瘤细胞还具有强侵袭性，容易出现早期转移并进展为耐药。

近年来，已有许多针对ALK和ROS1基因融合阳性NSCLC的靶向药物取得良好的临床疗效，并被列为首选治疗药物，包括恩曲替尼、克唑替尼、阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、劳拉替尼[12-17]。

2 恩曲替尼的临床药效学和药动学特征

恩曲替尼（化学结构式见图1）是一种选择性的、可口服的、有CNS活性的靶向ALK、ROS1和NTRK基因融合的TKI[18]。恩曲替尼可通过与腺苷三磷酸（ATP）竞争结合位点来发挥抑制剂酶催化活性，从而达到抑制肿瘤细胞的治疗目的，可用于治疗NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤，并且其抗肿瘤活性已经在小鼠、人类肿瘤细胞系和异种移植肿瘤模型中被证实[19-21]。

2.1 临床前药效学

在体外实验中，低浓度恩曲替尼就对TRKA/B/C、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）表现出强效抑制作用，对TRKA/B/C的半数抑制浓度（IC50）分别为0.002 00、0.000 57和0.001 10 μmol/L，对ALK的IC50为0.019 μmol/L，对ROS1的IC50为0.007 μmol/L[21-23]。临床前研究显示，恩曲替尼对NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合阳性的多种肿瘤细胞生长具有显著的抑制作用[19-20，24]。

2.2 药动学

在STARTRK-1试验中，对于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合阳性的成人实体瘤患者，在连续每天给予不同剂量恩曲替尼（100、200和400 mg/m2）的条件下，受试者体内药物的系统暴露量呈正比例增加，并在给药1周内达到稳态[25]。有研究报道，恩曲替尼空腹给药达峰时间为2～4 h，进食后滞后3 h[20，26]，血浆半衰期为20～22 h[27]，与血浆蛋白高度结合（血浆蛋白结合率约99.5%），并且很容易通过血脑屏障[19-20]。在代谢方面，恩曲替尼主要经细胞色素P450（CYP）3A4酶代谢（约76%），少量由CYP2C9和CYP1C19酶代谢[20];主要通过粪便排出（83%），而尿排出量极少（3%）[4]。

3 恩曲替尼对不同类型NSCLC的治疗作用

3.1 NTRK基因融合阳性NSCLC

NTRK基因融合导致变异TRK融合蛋白产生，进而诱导TRK受体二聚化、磷酸化，并且激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酶Cγ（PLCγ）等通路，引发永久性的信号级联反应，从而驱动NTRK基因融合阳性肿瘤细胞的扩散和生长[20]。

Paz-Ares等[28]评价了恩曲替尼对NTRK基因融合阳性NSCLC实体瘤的综合疗效和安全性，其研究包括3项Ⅰ/Ⅱ期恩曲替尼临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2），其中54例从未接受过TRK靶向治疗的NTRK基因融合阳性NSCLC实体瘤患者的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，客观缓解率（ORR）为57%[4例完全缓解（7%）、27例部分缓解（50%）];10例NTRK基因融合阳性NSCLC患者的ORR为70%[1例完全缓解（10%）、6例部分缓解（60%）];在68例NTRK基因融合阳性NSCLC实体瘤且至少接受过1剂恩曲替尼治疗的患者中，大多数患者出现1～2级治疗相关不良事件（AEs），32.4%的患者出现3级AEs，2.9%的患者出现4级AEs，无患者出现5级AEs，其中4.4%的患者因AEs而停用恩曲替尼，39.7%的患者下调了剂量。

3.2 ROS1基因融合阳性NSCLC

两项Ⅰ期临床试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）共收录了14例ROS1基因融合阳性的肿瘤患者，其中13例NSCLC、1例黑色素瘤，患者入组前均未接受过靶向ROS1的TKI治疗。结果显示，上述患者的ORR为86%，12例客观缓解（包括11例NSCLC），其中2例完全缓解（均是NSCLC）。13例NSCLC患者中，有1例患者的PFS超过2年3个月，且仍在服药中;有1例患者接受过程序性细胞死亡蛋白1抑制剂的四线治疗，获得外周部分缓解和脑内完全缓解[27]。

Drilon等[29]研究发现，53例来自3项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）的ROS1基因融合阳性NSCLC患者经恩曲替尼治疗后，其ORR为77%[3例完全缓解（6%）、38例部分缓解（72%）]，中位随访时间为15.5个月，中位缓解持续时间为24.6个月;在41例病情缓解的患者中，55%的患者的缓解持续时间超过12个月。同时，该研究还指出，在134例安全性评估人群（年龄≥18岁的局部晚期或转移性ROS1基因融合阳性NSCLC成年患者）中，有79例（59%）出现1～2级AEs，46例（34%）出现3～4级AEs，15例（11%）发生5级AEs（同一患者可能出现多次AEs），没有与治疗相关的死亡发生[29]。

3.3 ALK基因融合阳性NSCLC

目前关于ALK基因融合阳性肿瘤的数据仅限于Ⅰ期临床试验，且针对NSCLC患者的结果尚未公布。Drilon等[27]研究发现，7例ALK基因融合阳性的实体瘤（包括4例NSCLC）患者经恩曲替尼治疗后，其ORR为57%，中位反应持续时间为7.4个月，PFS为8.3个月。但恩曲替尼在ALK基因融合阳性NSCLC中的进一步疗效仍不确定。

3.4 脑转移NSCLC

脑转移是肺癌患者最易发生且最致命的并发症和死亡原因。有研究指出，多达36%的ROS1基因融合阳性NSCLC患者在诊断为晚期时被发现伴有脑转移，而未见脑转移的患者随着病情的进展也可能发生颅内转移[29]。恩曲替尼作为新一代广谱抗肿瘤药物，能够有效透过血脑屏障，在CNS中达到很高的浓度，在小鼠、大鼠和犬中的血脑浓度比为0.4～2.2[21]。Paz-Ares等[28]研究显示，在6例使用恩曲替尼的NTRK基因融合阳性伴CNS疾病的NSCLC患者中，4例（67%）出现颅内应答（2例完全应答、2例部分应答），1例病情稳定，1例无法评估。此外，Drilon等[29]研究发现，在20例使用恩曲替尼的ROS1基因融合阳性NSCLC患者中，11例患者（55%）出现颅内缓解（4例完全缓解、7例部分缓解），中位颅内反应持续时间为12.9个月，PFS为7.7个月;在长期随访中，虽然多数患者发生了AEs，但基本都为轻度，以消化不良、头晕、便秘最为常见。

4 恩曲替尼治疗NSCLC的优劣——与其他TKI比较

4.1 第一代ALK/ROS1抑制剂——克唑替尼

克唑替尼是一种ATP竞争性的靶向ALK、ROS1和肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，目前用于治疗ALK基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC和ROS1基因融合阳性的晚期转移性NSCLC[30]。在克唑替尼Ⅰ期PROFILE 1001临床试验（表1）中，ROS1基因融合阳性NSCLC患者的疾病控制率为90%，中位PFS为19.2个月，12个月的ORR为72%，总生存率为85%[14，32]。

虽然克唑替尼和恩曲替尼都是美国FDA批准作为ROS1基因融合阳性NSCLC的一线药物，二者的疗效相差不大，但是由于恩曲替尼的血腦浓度比明显高于克唑替尼（血脑浓度比为0.002 6[36]），故前者是脑转移患者的首选药物[30];同时，有研究表明，对于ALK基因融合阳性肺癌患者，恩曲替尼作为一线治疗药物更有望改善患者的颅内预后[37-38]。不仅如此，在已知的耐药性方面，恩曲替尼对最常见的耐药ROS1基因突变没有活性，包括gatekeeper L2026M突变和溶剂前沿G2032R、D2033N突变[19，21];而克唑替尼对较多的耐药ROS1基因突变有活性，包括S1986Y/F、L2026M、G2032R、D2033N、L2155S突变[30]。

4.2 第二代ALK/ROS1抑制剂——色瑞替尼

色瑞替尼是一种口服选择性ALK/ROS1抑制剂，对ROS1基因融合阳性的Ba/F3细胞株和HCC78细胞株的IC50分别为180、50 nmol/L，具有良好的透脑性[33]。在一项纳入32例ROS1基因融合阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（表1）中，色瑞替尼的ORR为62%，中位PFS为9.3个月[33]，其疗效略弱于恩曲替尼。8例脑转移患者经色瑞替尼治疗后，有5例患者颅内疾病控制正常（63%）[33]，说明其CNS活性亦不如恩曲替尼。不仅如此，色瑞替尼致AEs也较为严重，包括腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%），而且3级以上严重AEs的发生率高达37%[33]。在耐药性方面，已有研究证明，色瑞替尼对已发生耐药突变的恶性肿瘤没有疗效[39]。

4.3 第三代ALK/ROS1抑制剂——劳拉替尼

劳拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制剂，对未接受和接受过TKI患者的ORR分别为62%和35%[34]（表1），其疗效略逊于恩曲替尼;但临床试验证明，劳拉替尼对ALK G1202R突变有效（恩曲替尼无效），并被美国FDA批准用于接受过ALK抑制剂治疗有效的患者[34]。

4.4 第一代TRK抑制剂——拉罗替尼

拉罗替尼是第一代TRK抑制剂，目前被美国FDA批准与恩曲替尼一起用于NTRK基因融合阳性肺癌患者的一线治疗。在一项包含55例NTRK基因融合阳性NSCLC患者的研究中，拉罗替尼的ORR为75%，其中22%完全緩解。不仅如此，拉罗替尼还表现出更高的肿瘤无关应答率（75%），但肺癌特异性应答率与恩曲替尼相近（表2）[41，45]。对于基线有CNS转移的ROS1基因融合阳性NSCLC患者，拉罗替尼和恩曲替尼的颅内疗效也具有可比性，其中前者ORR为60%，后者ORR为55%[41，45]。在安全性方面，由于拉罗替尼是高选择性的TRK抑制剂，而恩曲替尼是一种多靶点激酶抑制剂，因此不可避免地会抑制NTRK以外的通路，从而引起较多的AEs。与拉罗替尼相比，恩曲替尼因AEs引起的剂量减少率（27%）和停药率（4%）更高[42]。

4.5 其他在研TKI——瑞波替尼、selitrectinib

瑞波替尼（TPX-0005）是最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制剂，已有研究证实其对所有已知的ROS1基因融合阳性耐药突变均具有潜在疗效[44]，且其对ROS1基因融合阳性NSCLC的ORR较先前的数代TRK及ROS1抑制剂均明显升高（表1、表2），同时也具备优秀的透脑性和较低的AEs发生率[44]。第二代TRK抑制剂selitrectinib（LOXO-195）已经进入临床试验阶段（表2），研究证实其对拉罗替尼耐药患者的ORR高达45%[42]，同时其在体外低浓度下对各类NTRK基因突变亦具有较强的抑制活性[46]。与二者比较，恩曲替尼的疗效呈现劣势，但其高CNS活性仍是其优势。

5 结语

目前，就复发性基因融合NSCLC而言，虽然NTRK/ALK/ROS1基因融合在NSCLC中的发病率不算高，但由于NSCLC的患者基数大，故笔者推测恩曲替尼的潜在受益人群非常可观。近年来，随着第二代测序技术的使用，越来越多的复发性基因融合患者被发现[47]。研究表明，ROS1基因融合阳性的NSCLC患者占所有NSCLC患者的1%～2%，其全球范围内每年的新增病例有1.0万～1.5万[48]。靶向抗肿瘤药物大量涌现，昭示着肿瘤个体化、精细化治疗的时代已经到来。

在已经研发上市的数代TKI中，第二代ALK/ROS1抑制剂色瑞替尼和第三代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼的临床疗效均略逊于恩曲替尼，第一代ALK/ROS1抑制剂克唑替尼也因恩曲替尼的高CNS活性而略逊一筹。根据现有临床数据来看，恩曲替尼仍有望成为ROS1基因融合阳性NSCLC的首选一线治疗药物。对于NTRK基因融合阳性NSCLC，恩曲替尼和拉罗替尼目前是其一线治疗选择。然而由于拉罗替尼是高选择性的TRK抑制剂，不同于恩曲替尼的多靶点特性，拉罗替尼的AEs发生率较恩曲替尼低，疗效也较为出色。尽管如此，恩曲替尼仍因其高CNS活性在治疗NTRK基因融合阳性NSCLC时表现出明显的疗效，但是在耐药性方面表现平平。单就耐药性而言，恩曲替尼的耐药突变与克唑替尼的耐药突变不同，前者在ROS1基因融合阳性患者中的获得性耐药机制仍有待确定。最近一项研究发现，在耐恩曲替尼的ROS1基因融合阳性HCC78细胞系中存在不同于克唑替尼耐药突变的KRAS G12C突变和扩增[49];不仅如此，恩曲替尼对已知的克唑替尼耐药突变（ROS1 G2032R）细胞株也无抑制作用[50-52]。在研瑞波替尼和selitrectinib的开发旨在克服获得性耐药突变，其中瑞波替尼在临床上对ETV6-NTRK3和TRKC G623E突变阳性的MASC患者的疗效迅速且显著，肿瘤可在治疗数天内出现明显消退[44];selitrectinib对伴TRKA G595R突变的LMNA-NTRK1阳性结肠癌患者以及ETV6-NTRK3和TRKC G623R阳性的小儿纤维肉瘤患者的疗效迅速[46]。虽然二者已经取得了一定的临床数据，但仍需要更多的临床试验来评估其最佳治疗顺序，以指导临床用药选择。

恩曲替尼是一种新型、可口服、具有CNS活性的小分子TKI，具有多靶点抗肿瘤作用。目前研究结果显示，恩曲替尼的安全性和耐受性良好，对NTRK1/2/3、ROS1、ALK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤具有良好的前期临床疗效，且不限患者年龄和肿瘤组织类型。恩曲替尼作为被美国FDA批准的第三种不限癌种的抗肿瘤药物，也是全球第二个上市的TRK抑制剂，具有多靶点特性。然而，由于恩曲替尼刚上市，尚无足够的临床应用数据，且其长期毒性还需进一步评估，故相关研究还有待进一步完善。与此同时，简单易行的基因融合检测技术也应当尽快推行从而促进药物应用，以保证患者用药安全有效。

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（收稿日期2021-03-12 修回日期2021-08-18）

（編辑：邹丽娟）