通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆临床疗效和安全性Meta分析

张令霖， 连新福， 陈昕， 白永军， 赵晶

（1.南方科技大学医院，广东深圳 518055；2.广东省中医院珠海医院神经内科，广东珠海 519015）

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是一种临床常见的痴呆类型，指由于各种脑区低灌注脑血管疾病导致的严重获得性智能损害综合征，临床主要以认知功能、行为记忆等方面出现功能性障碍为表现，其发病率仅次于阿尔茨海默病，可严重威胁患者生命健康和生活质量，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担[1]。高血压、心脏病、脑卒中以及脑萎缩等疾病是血管性痴呆的重要危险因素[2]。研究表明，脑卒中患者发生血管性痴呆的机率明显高于非脑卒中患者，并且脑卒中发病率逐年上升，发病群体亦呈现出明显的年轻化趋势[3]。目前临床上治疗血管性痴呆主要采用多奈哌齐、吡拉西坦等药物来改善患者症状及提高患者生活质量，但部分患者用药后会出现头晕、头痛、精神紊乱等不良反应。中医药治疗血管性痴呆具有临床疗效确切且安全性较高的特点[4]。本研究采用系统评价的方法分析通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆的疗效和安全性，以期为中医药治疗血管性痴呆提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）等中文数据库，以及PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library等英文数据库，结合手工检索相关杂志，检索时间为各数据库建库时间至2020年11月。中文检索词采用“通窍活血汤”“血管性痴呆”等，英文检索词采用“Tongqiao HuoxueDecoction”“vascular dementia”等。

1.2 纳入标准①文献类型：采用通窍活血汤联合口服西药与常规疗法（观察组）对比口服西药与常规疗法（对照组）治疗血管性痴呆的随机对照试验（RCTs）；②研究对象：RCTs的患者为参照权威诊断标准明确诊断[5]的血管性痴呆患者，年龄、性别、国籍、民族、信仰等不受限制；③干预措施：对照组采用口服西药与常规疗法（以下简称西药治疗），观察组的干预措施为在对照组的基础上加用通窍活血汤治疗；④结局指标：临床总有效率[总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%]、简易精神状态评价量表（MMSE）评分及不良反应。

1.3 排除标准①动物实验研究、经验总结及个案等非临床随机对照试验的文献；②受试者合并有心肺、胃肠等严重疾病的文献；③干预措施可能受到其他治疗药物干扰的文献；④数据不完整或有明显错误的文献；⑤重复发表的文献（取其中1篇）。

1.4 资料提取和质量评价由2名专业研究人员独立提取纳入文献的基本信息，内容包括作者及发表年份、样本量、治疗措施、用药疗程、结局指标等。根据Cochrane评价员手册进行方法学质量评价，评价内容包括：随机序列的生成是否正确；是否实施分配隐藏；是否实施盲法；结局指标是否完整；是否存在选择性报告；是否存在其他偏倚。当两人评价出现分歧时可相互讨论或请教相关专家决定。

1.5 统计方法采用RevMan 5.3软件对合并后的结局指标数据进行统计分析。分类变量以比值比（OR）表示合并效应量，连续性变量以均数差（MD）表示合并效应量，区间估计以95%可信区间（CI）表示。异质性分析方法如下：若P≥0.1，I2≤50%时，可认为文献之间不存在异质性，采用固定效应模型分析；否则，则认为文献之间存在一定的异质性，可进行亚组及敏感性分析以减小异质性，然后采用固定效应模型分析。若经处理后，异质性仍然较大，则采用随机效应模型分析。绘制漏斗图检测潜在的发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征文献检索流程及结果见图1。共纳入16项研究[6-21]，包括1 415例血管性痴呆患者，其中对照组707例，观察组708例。所有研究的对照组均采用口服西药与常规疗法治疗，观察组均采用通窍活血汤联合口服西药与常规疗法。16项研究均提及“随机”；12项研究[6-10，14-19，21]说明了随机分组方式，其中11项研究[6-10，15-19，21]采用随机数字表法，1项研究[14]采用随机信封法。所有研究均未说明是否实施分配隐藏及盲法；各研究用药疗程在4周~3个月之间。纳入文献一般情况见表1，纳入文献的偏倚风险评估见图2。

图2 纳入的通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆研究的总体偏倚风险评估结果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the overall included trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

表1 纳入的通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆研究的基本特征Table 1 General data of the included trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

图1 通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆的文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总体有效率所纳入的研究中有14项研究[6-19]报道了总体有效率，异质性检验结果为P=0.99，I2=0%，表明研究之间不具有异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆的总有效率显著高于单纯西药治疗[OR=3.28，95%CI（2.45，4.40）]，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。结果见图3。

图3 通窍活血汤联合西药对比单纯西药治疗血管性痴呆总体有效率的森林图Figure 3 Forest plot of the total effective rate in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone for the treatment of vascular dementia

2.2.2 MMSE评分所纳入的研究中有14项研究[6-7，9-15，17-21]报道了MMSE评分，异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=76%，表明研究之间具有异质性，但考虑到各研究的异质性并非主要是临床及方法学导致的，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：通窍活血汤联合西药治疗改善血管性痴呆的MMSE评分[MD=3.31，95%CI（2.63，3.99）]，与单纯西药治疗比较差异有统计学意义（P＜0.000 01）。结果见图4。

图4 通窍活血汤联合西药对比单纯西药改善血管性痴呆患者简易精神状态评价量表（MMSE）评分的森林图Figure 4 Forest plot of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone in improving MMSE scores of vascular dementia patients

2.2.3 用药安全性所纳入的研究中有5项研究[6-7，10-12]报道了用药安全性情况，各组发生的不良反应以消化道症状、胸闷心痛、头晕、睡眠障碍、肌肉痉挛等为主。异质性检验结果为P＜0.95，I2=0%，表明研究之间不具有异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆的用药后不良反应发生率与单纯西药治疗比较差异无统计学意义[OR=0.87，95%CI（0.42，1.80），P=0.71]。结果见图5。

图5 通窍活血汤联合西药对比单纯西药治疗血管性痴呆不良反应的森林图Figure 5 Forest plot of the adverse reaction in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone for the treatment of vascular dementia

2.2.4 敏感性分析对存在异质性的研究通过逐个剔除单个研究后，对余下研究进一步作Meta分析，其结果与整体合并分析均无明显差异，可认为本次研究结果的稳定性较好。

2.2.5 发表性偏倚通过对报道了总体有效率的14项研究进行绘制漏斗图，分析其发表性偏倚情况。结果显示：图形呈集中分布，且左右基本对称，表明各项研究存在发表性偏倚的可能性较小，结果较可靠。结果见图6。

图6 通窍活血汤联合西药治疗血管性痴呆研究的发表偏倚分析漏斗图Figure 6 Funnel plot of the analysis results for publication bias in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

3 讨论

血管性痴呆属于中医学中的“痴呆”范畴，古代医家认为血瘀闭阻脑络是该病的基本病机之一[4]。清代医家程钟龄在《医学心悟》中指出：“若心经不语，必昏冒全不知人，或兼直视、摇头等症，盖心不受邪，受邪则殆，此败症也。若胞络受邪，则时昏时醒，或时自喜笑”。该书首次指出痴呆与中风、眩晕等病有关，认为痴呆多因中风、眩晕日久不愈，损伤正气；或久病入络，脑脉痹阻而致。王清任在《医林改错》中再次强调“久病入络即瘀血”，并主张采用通窍活血汤进行治疗。通窍活血汤由麝香、川芎、桃仁、红花、赤芍、大枣、老葱、鲜姜等药物组成，其中麝香开窍醒神、活血止痛，川芎、桃仁、红花活血行气、祛风止痛，赤芍散瘀止痛、凉血消肿，大枣调和肝脾，老葱、鲜姜通阳散寒，全方合用具有活血化瘀、通窍活络的功效。现代药理学研究发现，通窍活血汤可有效降低脑组织中一氧化氮、内皮素1、氧自由基的含量，促进脑代谢，提高脑细胞对氧气和糖类等营养物质的利用率，从而缓解痴呆症状[22]。王鑫铭[23]通过实验研究发现，通窍活血汤能明显降低血管性痴呆大鼠海马神经元细胞内乙酰胆碱酯酶（AchE）、Ca2+的浓度，提高胆碱乙酰转移酶抗体（CHAT）浓度，从而达到缓解神经细胞损伤的作用。另外，葛朝亮等[24]的研究发现，通窍活血汤能有效改善血管性痴呆大鼠模型的痴呆症状，并认为其作用机制可能与纠正海马CA1区椎体细胞的异常病理形态以及提高脑皮质中乙酰胆碱的水平有关。

本研究结果显示：在运用单纯常规西药的基础上加服通窍活血汤，可明显提高血管性痴呆治疗的临床疗效[OR=3.28，95%CI（2.45，4.40），P＜0.000 01]，改善MMSE评分[MD=3.31，95%CI（2.63，3.99），P＜0.000 01]，且不会明显升高不良反应的发生率[OR=0.87，95%CI（0.42，1.80），P=0.71]。但本研究尚存在以下局限性：首先，所有原始研究均为单一中心的小样本研究，结论代表性较差；其次，纳入的文献方法学质量较低，有4项研究未说明具体的随机分组方法，所有研究均未说明是否实施分配隐藏及盲法，不可避免会出现各类偏倚；再次，用药疗程不统一，各研究用药疗程为4周~3个月不等，也会造成治疗效果的差异。因此，仍需要纳入更多设计严谨的多中心、大样本、操作严格的双盲随机对照试验文献，以进一步验证其临床疗效和安全性。