临床药师干预妇产科超说明书用药实践

李伟，郑丽丽，罗晓红

(江西省妇幼保健院药剂科，南昌 330006)

药品说明书是记载药品信息的法定文件，也是医师开具处方和药师审核处方的依据。超说明书用药是指药品的使用超出国家药品监督管理部门的批准范围，具体表现在用法用量、适应人群、适应证、禁忌证等方面[1]。在临床诊疗过程中，超说明书用药的现象十分普遍，具有鲜明的两面性[2-3]。一方面，合理的超说明书用药已经成为某些特殊人群和疾病的有效治疗手段；另一方面，不合理的超说明书用药会严重危害患者的健康，甚至造成医疗纠纷。目前我国关于超说明书用药既无相关立法，也无统一标准，较为权威的超说明书用药指南为中国药理学会发布《超说明书用药专家共识》及广东省药学会发布《超药品说明书用药目录(2020年版)》等，然而共识未对具体的超说明书用药做出评价，而目录为协会发布，其临床应用价值有限[4-5]。妇产科患者作为一类特殊人群，临床医生在用药时大多十分谨慎，但妇产科超说明书用药的情况在临床治疗过程中仍时有发生，这可能会带来极大的医疗风险[6]。笔者作为一名临床药师，在临床工作中曾处置妇产科超说明书用药问题，现对典型问题案例进行阐述分析，以期为临床用药提供参考，保障患者用药安全。

1 超说明书用药评价标准的建立

目前我国对超说明书用药的合理性尚无统一评价标准，但国内外一致认为超说明书用药应有循证医学证据支持。过去我院对超说明书用药的管理主要依据Micromedex的Thomson分级表，但在妇产科临床实践中发现该分级表有一定的局限性，如：个案报道和专家共识的推荐等级一致，教科书作为重要的循证医学证据未被收录，有效性具有争议的情况下仍推荐使用。因此直接将该分级表用于临床实践会导致超说明书用药滥用、引起医患纠纷。临床药师在Thomson分级表中包含的循证医学证据的基础上，结合妇产科诊疗实际中遇到的其他常见循证医学证据，参考牛津循证医学中心制定的GRADE分级系统对证据质量的要求，将循证医学证据分级，制定我院妇产科超说明书用药评价标准。对于证据级别为高和中的证据，包括：多个设计良好的大规模临床随机对照试验(RCT)、随机对照试验的荟萃分析(Meta分析)、最新版教科书收录、临床用药指南推荐、专家共识支持，可作为超说明书用药的依据。对于证据级别为低和极低的证据，包括：无对照的病例观察、案例报道、医学界原有的习惯用法、结论冲突的文献报道、医生基于自己知识和经验的创新应用，不能作为超说明书用药的依据[7-10]，具体见表1。

2 典型案例分析

2.1案例1 患者，女，43岁，身高155 cm，体质量51.5 kg。2019年7月2日因“因阴道出血2个月余，伴腹痛、淋漓不净”至我院就诊。患者平素体健，无结核、肝炎及伤寒等传染病史，无输血史，无食物及药物过敏史，入院时神志清晰，面容与表情安静，体格检查无明显异常，专科检查阴道内见暗红血性分泌物，量中等，有异味。辅助检查：彩色多普勒超声(2019年7月2日)提示“葡萄胎”，于2019年7月3日行清宫术。2019年7月9日患者复查磁共振成像(MRI)提示“宫腔下段至宫颈管上段异常信号包块，包块局部与右侧宫旁分界欠清，伴宫腔少量积血，符合滋养细胞肿瘤表现”，病理切片提示“宫腔水泡状胎块、滋养细胞中度增生”，血清β-HCG+稀释：157 029.90 mU·mL-1，临床诊断为“侵袭性葡萄胎”。2019年7月10日开始给予氟尿嘧啶注射液1.5 g溶于0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，每日1次，疗程8 d。

表1 我院妇产科超说明书用药评价标准

氟尿嘧啶注射液说明书中指出，用于静脉滴注时用法用量为：按体表面积300～500 mg·(m2)-1·d-1，连用3～5 d。计算该患者体表面积为1.49 m2，根据说明书的用药剂量为0.447～0.745 g·d-1，用药属于超用法用量。氟尿嘧啶为细胞周期特异性抗肿瘤药，可有效抑制嘧啶类核苷酸，进而抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成。该药近年在临床应用广泛，可以用于治疗消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、侵袭性葡萄胎等多种疾病。《妇产科学》(第9版)将其作为治疗侵袭性葡萄胎的一线用药，推荐治疗方案为28～30 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，连续8～10 d[11]，超说明书用药证据“最新版教科书收录”，证据等级为B、推荐等级为Ⅱa，较合理。但氟尿嘧啶细胞毒性大，国外药物毒理学研究已经证实，大剂量、长时间使用氟尿嘧啶会导致氟尿嘧啶及其代谢产物在人体内蓄积，如不能及时代谢，会导致重度腹泻、Ⅳ度骨髓抑制、神经毒性、意识混乱等严重不良反应[12-15]。目前国内已有多例氟尿嘧啶注射液致严重不良反应甚至死亡案例报道[16-21]。该患者计划用药剂量超过说明书最大用量的2倍，计划用药疗程也超过说明书规定的最大疗程近2倍，为保障患者用药安全，临床药师建议医师在用药过程中检测患者血药浓度，或换用其他治疗方案。医师接受药师建议换用放线菌素D 400 μg溶于5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，每日1次。2019年7月18日患者完成化疗出院。

2.2案例2 患者，女，25岁。2020年5月11日因“停经17+3周，阴道出血1个月余”至我院就诊。患者平素体健，无结核、肝炎及伤寒等传染病史，无输血史，无食物及药物过敏史，入院时神志清晰，痛苦面容，体格检查无明显异常，专科检查阴道内见暗红血性分泌物，量少，无异味。辅助检查：彩色多普勒超声(2020年5月11日)提示中期妊娠。门诊以“先兆流产”收治入院。入院后完善相关检查，对症给予静脉滴注头孢唑林钠抗感染、中药寿胎丸保胎治疗。用药5 d后，患者阴道仍有血性分泌物，考虑中药保胎效果不佳，于2020年5月16日换用盐酸利托君注射液5 mL静脉泵入，抑制宫缩、预防早产、保胎治疗。2020年5月16日11：30，在用药过程中患者诉头晕、心慌、手脚麻木、胸闷、呼吸困难。体检：体温36.5 ℃，呼吸30次·min-1，血压122/65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧饱和度92%～95%，考虑为盐酸利托君注射液引起的不良事件，立即停止用药并给予患者吸氧。1 h后，患者病情好转，头晕、心慌、自主呼吸症状改善，生命体征平稳，血氧饱和度维持99%～100%。

盐酸利托君注射液说明书中明确指出“因缺乏实验数据，该药禁用于妊娠20周内的妇女”。该患者入院时妊娠17+3周，用药时为妊娠18+1周，因此用药属于超禁忌证用药。盐酸利托君注射液的主要成分为盐酸羟苄羟麻黄碱，为β-拟交感神经药，属于肾上腺素能β2受体激动剂，主要作用位置是子宫肌层，通过与子宫平滑肌细胞膜上β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，升高细胞内CAMP 浓度、降低细胞内游离钙的浓度，使子宫平滑肌松弛，同时还能扩张动脉血管，增加胎盘灌流量，改善子宫内的供氧环境并延长妊娠期[22-24]。该药安全性高、不良事件少、疗效确切，在美国食品药品管理局(FDA)妊娠药物分级中为B级，也是FDA近20年来唯一批准用于预防早产的药物。在我国某些地区，该药使用甚至贯穿于整个妊娠周期。但目前国内外并没有相关临床指南和专家共识支持其在妊娠20周以内的患者使用，也未见有随机对照实验(RCT)、Meta分析等相关研究支持。超说明书用药证据为“医生基于自己知识和经验的创新应用”，证据等级为C、推荐等级为Ⅱb，超说明书用药不合理。医师与临床药师讨论后，将盐酸利托君注射液更换为硫酸镁保胎治疗。至2020年5月20日患者出院，未再出现明显不适症状。

2.3案例3 患者，女，39岁。2020年6月7日因“阴道少量血性分泌物伴下腹胀痛腰酸1 d”至我院就诊。患者平素体健，无结核、肝炎及伤寒等传染病史，无输血史，无食物及药物过敏史，起病以来时有腰酸，入院时神志清晰，精神可，体格检查无明显异常，专科检查阴道内见暗红血性分泌物，量少，有异味。辅助检查：腹部大血管彩色多普勒超声(2020年6月8日)子宫后位宫内见孕囊大小13 mm×10 mm×6 mm，见卵黄囊左卵巢30 mm×26 mm×23 mm，右卵巢32 mm×25 mm×24 mm，左子宫动脉阻力RI：0.91，右子宫动脉阻力RI：0.91。血HCG(2020年6月8日)3 190 mIU·mL-1。门诊以“先兆流产”收治入院，入院后完善各项检查后计划给予止血合剂止血、环孢素软胶囊50 mg，q8h，口服，保胎治疗。

环孢素软胶囊说明书适应证为预防同种异体器官或组织移植所发生的排斥反应，用于治疗先兆流产属于超适应证用药。环孢素为大环内酯类免疫抑制剂，因其具有促进滋养细胞增殖、调节母胎免疫耐受作用，近年来有专家提出使用该药对反复自然流产患者进行保胎治疗。其治疗思路为：环孢素抑制人体钙调素(CaM)-钙神经蛋白的信号通路，同时生成环孢素A-受体环亲和素(CsA-CYP)进一步抑制信号通路的活性，最终调节机体T淋巴细胞活性、偏移机体免疫、改善妊娠结局[25-26]。但国内外并无相关的指南和专家共识指导该药在孕妇中的使用，也未见有RCT、Meta分析等相关研究支持。已报道文献也均为小样本的无对照的病例观察、案例报道，超说明书用药证据为“无对照的病例观察、案例报道”，证据等级为C、推荐等级为Ⅱb，此外，近年来的研究表明，环孢素应用于反复性自然流产治疗时存在药物吸收个体差异大、不良反应多等诸多不确定性和风险因素[27]。超说明书用药不合理。患者先兆流产是由于外伤导致的，临床药师建议对症给予止血合剂止血、中药寿胎丸保胎，必要时注射HCG、黄体酮。医师接受药师建议换用止血合剂及寿胎丸治疗，患者住院1周后，无阴道出血及腹胀腹痛等不适，生命体征平稳出院。

3 讨论

药品说明书作为一种具有法律效力的文书，在医疗纠纷中常作为衡量医师用药行为正确性的标准，因此通过法律法规对其进行管理是最为科学有效的。原国家卫生计生委员会在《2014年卫生计生工作要点》中也明确提出应当加快建立超说明书用药管理法律制度，促进临床合理用药。但遗憾的是我国法律界和医学界对超说明书用药的认识还存在较大分歧，至今尚无相关立法，超说明书用药管理大多依靠各家医院制定的内部制度，这给临床合理用药带来很大困难[28-29]。为保障患者的用药安全、避免医患纠纷，在呼吁加快立法的同时，药师建议超说明书用药应做到以下几点：①根据医院诊疗实际，建立健全超说明书用药评价标准；②对有临床治疗需要且有充分循证医学证据的超说明书用药应及时上报医院药事管理与药物治疗委员会，经讨论通过后备案；③使用前应如实告知患者用药理由、治疗方案、预期效果及可能出现的风险，并与患者签署知情同意书；④严格按照备案的病症用药，同时在用药过程中加强用药监护，如发生不良反应应及时停药并上报；⑤对于没有循证医学证据或循证医学证据不充分的药物，应禁止超说明书用药。