强化他汀联合丁苯酞治疗大动脉粥样硬化性急性脑梗死的临床观察

王树芳

（邳州市中医院 神经内科，江苏 邳州 221300）

0 引言

急性缺血性脑卒中（ACI）是各种原因导致的脑组织血液供应障碍，产生缺血缺氧性坏死，进而出现神经功能障碍的一组临床综合征，以一侧肢体麻木或无力、言语不清、意识障碍等为主要表现[1]。目前广泛使用的中国卒中分型[2]（CISS分型）标准，将缺血性脑卒中分为：大动脉粥样硬化型卒中（LAA型）、心源性卒中（CS）、穿支动脉疾病（PAD）、其他病因（OE）及原因不确定型（UE）5型。其中大动脉粥样硬化在目前我国已经占据急性脑梗死病因首要地位，LAA型患者在ACI患者中占多数[3]。他汀类药物可以提高急性脑梗死患者的预后，发病后应尽快对动脉粥样硬化性脑梗死患者使用，并开展二级预防。SPARCL研究[4]表明高剂量阿托伐他汀可明显降低缺血性脑卒中发生及主要脑血管事件复发风险。丁苯酞主要功效及作用机理为通过改善脑缺血组织的微循环，促进缺血区侧枝血管建立，增加大脑缺血区再灌注，可利于修复急性脑梗死患者神经功能的缺损，提高患者的生活自理能力[5]。本研究旨在探讨强化瑞舒伐他汀联合丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死的显著功效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般情况

选取2018年10月至2020年10月在邳州市中医院神经内科住院的急性脑梗死患者180例，其中男96例，女84例；平均年龄（62.82±9.18）岁。采用随机对照法将符合标准的患者随机分为A组（瑞舒伐他汀10 mg/d）、B组（丁苯酞0.2 g/次，3次/d+瑞舒伐他汀10 mg/d）、C组（丁苯酞0.2 g/次，3次/d+瑞舒伐他汀20 mg/d），每组60例。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）必须同时符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》文中规定的急性缺血脑梗死临床诊断评分标准，经影像头颅MRI确诊；（2）按中国缺血性卒中亚型（CISS）分型标准符合大动脉粥样硬化型（LAA）诊断标准；（3）首次发病，处于急性期（发病时间<72 h）；（4）美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale, NIHSS）评分为：3～20分；（5）年龄<80岁；（6）肝功能正常；（7）签署知情同意书。

1.2.2 排除标准

①患病后发生意识障碍、痴呆及精神病患者，无法配合NIHSS评分者；②符合溶栓治疗、血管内机械取栓条件者；③合并患有脑出血、脑肿瘤、颅脑外伤及其他脑部病变者；④合并严重心脏病或严重肝肾、呼吸系统、血液系统等原发疾病及恶性肿瘤的疾病患者；⑤近1月使用调脂药物者；⑥对本研究使用药物过敏或存在禁忌证者。本研究通过邳州市中医院伦理委员会审查批准。

1.3 治疗方法

三组患者均遵守《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》实施常规的对症支持治疗，一般治疗方法包括生命体征监测，通气支持、体温、血压、血糖等控制，营养支持，维持内环境稳态等对症治疗，特异性治疗方法包括：抑制血小板聚集、抗凝、降纤、扩容等方法以及脑保护治疗等。使用药物包括：阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，规格：0.1 g/片），0.1 g/d、硫酸氯吡格雷片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格：75 mg/片]，75 mg/d抑制血小板聚集，依达拉奉注射液（吉林省博大制药股份有限公司，规格：10 mL:15 mg），30 mg，q12 h保护神经等。同时在此治疗基础上，A组患者服用瑞舒伐他汀（商品名：可定，阿斯利康药业（中国）有限公司，规格：10 mg/粒）10 mg/d；B组患者服用瑞舒伐他汀（药品同上）10 mg/d+丁苯酞软胶囊（恩必普，石药集团恩必普药业有限公司，规格：0.1 g/粒）0.2 g，tid。C组患者服用瑞舒伐他汀（药品同上）20 mg/d+丁苯酞软胶囊（药品同上）0.2 g，tid。三组治疗时间均为90 d。

1.4 血脂指标

分别于治疗前和第90天检测所有患者血脂指标：甘油三酯（TG, Triglyceride）、总胆固醇（TC, Total Cholesterol）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C, Low Lipoprotein Cholesterol）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C, High Density Lipoprotein Cholesterol）。

1.5 日常生活活动能力评价指标

以mRS评分和MBI评分作为日常生活活动能力评价指标，于入院时、治疗后90 d对患者的神经功能进行评估。

1.6 疗效评价

对三组患者治疗14 d后的疗效进行评价及比较，疗效评定标准为：（1）基本治愈：患者NIHSS评分降低超过90%～100%；（2）显著进步：患者NIHSS评分降低幅度为46%～89%；（3）进步：患者NIHSS评分降低幅度为18%～45%；（4）无变化：患者NIHSS评分降低幅度<17%或增加幅度<17%；（5）恶化：患者NIHSS评分增加幅度>17%或出现脑血管终点事件。总有效：基本痊愈、显著进步、进步人数之和。

1.7 统计学方法

采用Epidata 3.0建立数据库，进行数据录入。采用SPSS 23.0统计软件进行统计结果分析和数据处理。计量数据采用t检验，统计表示采用均数±标准差（±s）表示，计数资料用率表示。不满足正态分布及方差齐性的计量资料，采用秩和检验。组间等级分类资料比较采用卡方检验或Fisher检验。双侧检验标准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般情况的比较

三组患者在不同年龄、性别、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、饮酒史、NIHSS评分、高脂血症史、冠心病史、血脂指标水平、肝功能等基线资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），各组之间具有可比性，见表1。

表1 三组患者基线特征[±s, n(%)]

2.2 三组患者治疗前、治疗14 d后疗效比较

C组患者治疗14 d后较A组、B组患者疗效显著，差异有临床意义（P<0.05），见表2。

表2 三组患者治疗14 d后疗效比较[n(%)]

2.3 三组患者治疗90 d后日常生活活动能力比较

三组患者入院时mRS评分无统计学差异（P>0.05）。治疗90 d后，C组mRS评分显著低于A组；三组治疗90 d mRS评分与入院评分差值的绝对值对比，C组明显高于A组、B组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 三组患者治疗90 d后mRS评分与基线评分差值绝对值对比（±s）

表3 三组患者治疗90 d后mRS评分与基线评分差值绝对值对比（±s）

mRS评分差值绝对值 A组 B组 C组 P入院时 2.39±0.87 2.45±0.76 2.42±0.76 0.586治疗90 d 0.40±0.66 0.65±0.63 0.71±0.69 0.017

三组患者入院时MBI评分无统计学差异（P>0.05）。治疗90 d后C组MBI评分显著高于低剂量组，MBI评分与入院评分差值的绝对值对比，C组明显高于A组、B组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 三组患者治疗90 d后MBI评分与基线评分差值绝对值对比（±s）

表4 三组患者治疗90 d后MBI评分与基线评分差值绝对值对比（±s）

MBI评分差值绝对值 A组 B组 C组 P入院时 88.75±11.0888.32±11.3688.80±11.010.825治疗90 d 3.96±8.97 6.87±9.28 7.72±9.58 0.023

2.4 三组患者治疗前、治疗90 d后血脂水平比较

三组患者治疗90 d后TG、TC、LDL-C、HDL-C各项指标均较治疗前明显改善（P<0.05），C组患者治疗90 d后各项指标较A组、B组改善显著，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 三组患者治疗前、治疗90 d后血脂水平变化（±s）

表5 三组患者治疗前、治疗90 d后血脂水平变化（±s）

组别 TG LDL-C TC HDL-C A组（n=60）治疗前 1.66±1.17 2.76±0.61 5.64±1.08 1.52±0.31治疗后 1.31±1.03 1.93±0.55 4.83±0.79 1.6±0.65 B组（n=60）治疗前 1.75±1.06 2.79±0.73 5.88±1.21 1.51±0.34治疗后 1.12 ±0.97 1.50±0.67 4.57±0.89 1.64±0.89 C组（n=60）治疗前 1.71±1.23 2.70±0.69 5.76±1.18 1.52±0.29治疗后 1.06±0.88 1.41±0.58 4.36±0.97 1.67±0.65

2.5 三组患者不良反应情况

A组有1例出现肌痛、皮疹，无肌酶升高。B、C组各出现2例转氨酶轻度升高，但小于正常参考值上限3倍。各组不良反应率比较无统计学差异（P=0.376）。

3 讨论

脑梗死是卒中发病最常见的一种类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%，诊治指南重视早期诊治、早期预防再发及早期康复，发病率、致残率、死亡率一直居高不下[6]。中国卒中分型（CISS分型）标准在国际广泛应用的TOAST亚型分类标准基础上，通过病因/发病机制分型，将急性脑梗死分为5型，其中LAA型患者占多数，颅内、外动脉发生粥样硬化，形成原位血栓是LAA发病的主要机制。有大型研究[7]表明，在中国46.6%的急性脑梗死患者合并颅内动脉狭窄，其中合并大脑中动脉狭窄患者居多。因此调脂治疗在脑梗死一级预防中具有重要地位，woscops研究、MEGA研究、JUPITOR研究等，证明在心脑血管病高危人群（不论血胆固醇水平有无明显升高），应用他汀类药物治疗可显著降低脑卒中约30%，且与胆固醇下降的绝对值密切相关。强化他汀类药物的治疗，使斑块的进展延缓，更甚可能减小斑块体积，多项研究证实强化他汀治疗获益更多，能够进一步显著降低脑缺血事件和再发的风险[8]。2010年一项强化他汀荟萃[9]分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，缺血性卒中风险降低31%。ASA/AHA指南（2011版）[10]认为：缺血性卒中或TIA患者，只要有动脉粥样硬化的证据且LDL-C大于100 mg/dL（2.6 mmol/L），就推荐使用强化他汀治疗。CARDS研究表明，血脂无明显升高的糖尿病患者降糖联合他汀类药物强化降脂治疗，可使脑卒中减少48%。有研究显示，应用他汀类药物将LDL-C控制到1.9 mmol/L以下时，动脉粥样硬化斑块的进展即可停止；将LDL-C浓度降低44%，可以阻止动脉粥样硬化进展。REGRESS、REVERSAL、ESTABLISH、ASTEROID等研究同样证明了强化降脂治疗对粥样斑块具有延缓、阻止、逆转的作用。同时多项大规模他汀类药物临床研究、随机对照临床试验的Meta分析、荟萃分析结果提示，没有任何证据显示强化他汀类药物治疗会使任何特定的非血管死亡或肿瘤风险增大，证实了他汀类药物强化治疗的有效性和安全性[11]。既往研究多采用阿托伐他汀联合丁苯酞治疗，本研究首次采用强化瑞舒伐他汀联合丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中。瑞舒伐他汀是羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其作用机制[12]有：抗动脉粥样硬化；抑制血小板活性，减少血栓形成；增加内皮型－氧化氮合酶的表达，减轻卒中对脑的损伤；抗炎作用；抗氧化损伤作用；增强纤维蛋白溶解酶的作用及其在抗炎方面的治疗作用；促进脑缺血后血管、神经再生和突触形成，具有延缓、逆转动脉粥样硬化进展，改善脑血流灌注，降低脑血管终点事件的发生率，促进卒中患者神经功能的恢复等功效。Nicholls SJ等[13]研究表明大剂量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗都可以显著抑制冠状动脉粥样硬化进程，且瑞舒伐他汀斑块消退作用更明显，可以达到更低的LDL水平和更高的HDL水平，且转氨酶升高发生率更低。丁基苯酞是国内开发的一类新型改善脑血循环药物，主要作用机制为改善脑缺血区微循环及增加其血流量，促进侧枝血管新生，缩小脑梗死区面积，清除氧自由基，抑制血栓形成等，作用于脑缺血的多个病理环节[14-15]。本研究中，强化调脂联合丁苯酞组，相较于一般调脂组及一般调脂联合丁苯酞组，显著改善了LAA型急性脑梗死患者神经功能及日常生活活动能力，改善了患者不良预后，临床疗效明显，同时未增加不良反应发生率，具有较高的安全性。