化痰消瘀加减方与西药常规方案治疗胃癌前期病变的对照研究

徐雪莲, 魏睦新

(1. 江苏省连云港市第二人民医院 中医科, 江苏 连云港, 222002;2. 南京医科大学第一附属医院 中医科, 江苏 南京, 210029;3. 南京医科大学 中西医结合研究所, 江苏 南京, 210029)

胃癌前期病变(PLGC)主要指胃黏膜上皮异型增生(即不典型增生或非典型增生, Dys)和不完全性结肠肠上皮化生(IM), 这2种容易发生癌变的胃黏膜病理学改变是胃癌进展过程中的重要阶段，可伴存于许多慢性胃疾病中，临床以慢性萎缩性胃炎(CAG)伴上述2种病变的出现率最高[1-2]。中国胃癌发病率有所降低，但病死率仍位居恶性肿瘤的前列，主要原因是其发病比较隐匿，缺乏特异性症状，未能及时被发现从而错失治疗最佳时机[3]。一直以来临床公认的胃癌发展模式为“正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌”[4]。因此，采取有效措施及时干预和治疗PLGC成为降低胃癌病死率的关键，是胃癌二级预防的重要手段。现代医学方法以对症及手术治疗为主，中医药治疗PLGC具有较现代医学方法更好的疗效，不仅可以缓解临床症状，甚至能够逆转PLGC病情。魏睦新教授[5-8]自拟“化痰消瘀方”经过多年临床实践，证实对PLGC具有较好的疗效。本研究以化痰消瘀方为基本方，根据患者不同临床证型联合经方加减治疗，比较化痰消瘀加减方和西药常规方案治疗PLGC的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2019年3月在南京医科大学第一附属医院中医科门诊就诊的82例CAG伴IM和Dys的患者为研究对象，并随机分为2组。治疗组41例，男25例，女16例; 年龄25～73岁，平均(53.51±11.87)岁; 病程0.55～5.00年，平均(2.53±1.40)年; 幽门螺杆菌(Hp)阳性34例。对照组41例，男26例，女15例; 年龄21～72岁，平均(53.59±12.40)岁; 病程0.60～6.35年，平均(2.49±1.56)年; Hp阳性36例。2组患者一般资料、Hp感染情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。诊断标准: PLGC的诊断参照《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》[9]中相关诊断标准，主要依据胃镜病理组织学表现确诊。中医诊断则依据《中药新药临床研究指导原则》[10]中PLGC的中医证候判定标准进行评定。纳入标准: ① 符合以上PLGC的中西医诊断标准，且经胃镜及组织病理学确诊者; ② 患者及其家属完全知情同意; ③ 患者年龄18～75岁。排除标准: ① 不符合以上纳入标准者; ② 肝、肾、心、脑、血管等重要脏器存在重大原发性疾病者; ③ 具有精神性疾病或精神方面存在异常的患者; ④ 患有恶性肿瘤等疾病的患者; ⑤ 妊娠期或者哺乳期妇女; ⑥ 过敏体质或对多种中药过敏者; ⑥ 胃镜病理显示存在高级别上皮内瘤变(重度异型增生、重度不典型增生)患者。

1.2 治疗方法

对照组采用常规西药对症治疗: 口服叶酸片(5 mg/片，常州制药厂有限公司生产，国药准字H32023302), 5 mg/次, 3次/d; 雷贝拉唑钠肠溶片(10 mg/片，江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20020330)口服，每日早餐前服用20 mg。治疗组服用化痰消瘀方，方药组成: 陈皮、法半夏、炒鸡内金、莪术各10 g, 茯苓、丹参、仙鹤草、白花蛇舌草、半枝莲各15 g, 炒薏苡仁30 g, 藤梨根20 g。同时，患者予以辨证分型联合经方加减。肝胃不和证: 采用化痰消瘀方联合柴胡疏肝散加减; 脾胃虚弱证: 化痰消瘀方联合黄芪建中汤及香砂六君子汤加减; 气滞湿阻证: 采用化痰消瘀方联合平胃散加减; 胃阴不足证: 采用化痰消瘀方联合一贯煎和芍药甘草汤加减; 气滞血瘀证: 采用化痰消瘀方联合失笑散加减。上述药材均来源于南京医科大学第一附属医院中药房, 1剂/d, 每剂煎煮2遍，煮至300 mL, 分早晚2次温服。2组患者均连续治疗6个月。治疗前Hp为阳性的患者，给予14 d阿莫西林、胶体果胶铋、雷贝拉唑、呋喃唑酮的四联疗法根除Hp，治疗过程中杀菌失败者及Hp再感染者以随访为主，不再给予杀菌治疗。

1.3 观察指标

① 观察治疗前后中医症状积分变化情况: 本研究参照《中药新药临床研究指导原则》[10]选择胃脘痛、胃痞满、嘈杂、嗳气反酸、纳差作为主要症状，根据症状分级不同记分，症状分级为0级(自觉无不适)、Ⅰ级(上述症状偶尔发生)、Ⅱ级(上述症状经常发生，服药后缓解)、Ⅲ级(上述症状严重，影响正常生活，服药后不能减轻甚或加重)分别记0、1、2、3分。症状总积分为各单项积分之和，分数越高说明临床症状越严重。② 观察治疗前后胃镜病理组织学积分变化情况: 治疗前后采用胃镜及病理组织学检查方法记录2组治疗前后病理组织学(包括萎缩、IM及Dys)积分情况，若病理结果出现不同部位病理诊断轻重不一时，以病变最重的作为诊断标准。依据《中药新药临床研究指导原则》[10]和《慢性萎缩性胃炎中西医结合共识意见(2017年)》[11]拟定的胃黏膜病理记分标准对患者进行评分: 萎缩、IM和Dys按无、轻、中、重度分别记为0、3、6、9分。③ Hp感染情况: 2组治疗前依据14C呼气试验或病理检查明确Hp感染情况，Hp阳性者给予1次为期2周的四联疗法根除治疗，之后在第8～12周和治疗结束后1个月内分别采用14C呼气试验随访Hp感染情况。所有患者14C呼气试验前2周停用抑酸剂，同时前1个月内未服用抗生素。④ 观察有无不良反应的发生，包括治疗前后血常规，肝、肾功能和心电图变化情况。

1.4 疗效判定标准

临床总疗效依据《中药新药临床研究指导原则》[10]进行评定: 痊愈为临床症状消失，黏膜腺体萎缩、Dys和IM均恢复正常; 显效为临床症状明显好转，胃黏膜腺体萎缩、Dys和IM显著改善或减轻2个级度; 有效为临床症状好转，胃黏膜腺体萎缩、Dys和IM改善或减轻1～<2个级度; 无效为临床症状无明显改善，胃黏膜腺体萎缩、IM和Dys无变化或加重。总有效率为痊愈率、显效率和有效率之和。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS进行数据分析。计量资料采用t检验，计数资料的组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较

治疗组痊愈3例，显效22例，有效13例，无效3例; 对照组显效7例，有效23例，无效11例。对照组临床总有效率为73.17%, 治疗组为92.68%, 治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 中医症状总积分比较

治疗前，治疗组中医症状总积分为(11.88±1.63)分，对照组为(11.88±1.91)分; 治疗后，治疗组症状总积分为(2.95±2.17)分，对照组为(7.54±1.98)分。2组治疗前中医症状总积分比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组中医症状总积分均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 2组中医症状单项积分比较

治疗后, 2组各单项中医症候积分较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，治疗组中医症状单项积分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组中医症状单项积分比较 分

2.4 2组治疗前后病理组织学积分比较

治疗后, 2组胃镜病理积分均降低，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，治疗组萎缩、IM和Dys积分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组治疗前后胃镜病理组织学积分比较 分

2.5 Hp感染随访情况和不良反应情况

治疗组治疗前Hp阳性患者34例; 治疗第8～12周, Hp阳性患者4例，其中3例杀菌失败, 1例再感染; 治疗后, Hp阳性患者3例，随访发现3例均为再感染患者。对照组治疗前Hp阳性患者36例; 治疗第8～12周Hp阳性患者6例，其中4例杀菌失败, 2例再感染; 治疗后Hp阳性患者8例，随访发现8例患者为第8～12周的6例Hp阳性患者和2例Hp再感染患者。2组均未出现严重不良反应。

3 讨 论

PLGC是胃黏膜逐步发展到胃癌的重要阶段，其特异性低，症状比较隐匿，早期不容易被发现和诊断，因此本病主要依据内镜及组织病理学来明确诊断。现代医学认为, PLGC的发病可能与家族遗传史、胆汁反流、Hp感染、生活饮食习惯、精神因素、药物损伤等密切相关，西医主要采取消除病因、根除Hp、对症用药(包括抑制胃酸、抗胆汁反流、保护胃黏膜、抗氧化、促胃肠动力、改善胃黏膜微循环等药物)、手术等治疗方法，以巩固胃黏膜屏障功能，改善胃黏膜的微环境，减轻患者症状。本研究对照组采用的叶酸片具有一定的抗氧化功能，适当补充叶酸有助于胃黏膜的修复和改善; 雷贝拉唑钠肠溶片属于临床常用的质子泵抑制(PPI)剂，通过阻制胃酸的产生来减轻和修复胃黏膜损伤，增强胃黏膜的屏障作用。

长期临床实践表明，中医药对PLGC的治疗具有明显优势。中医学主张人体是一个整体，主要根据辨证论治制订个体化治疗方法，以达到缓解患者临床症状并改善甚至修复疾病的目的。PLGC属于中医学“胃脘痛” “痞满”等范畴，病因复杂，多为素体脾虚、饮食不节、外邪犯胃、久病劳倦、情志失调等因素导致，致病因素会导致脾胃损伤，气机运化失调，聚湿成痰，日久则气血生化不足，血瘀、痰湿困于中焦，气化不利而致胃脘疼痛、痞满等。病机是脾胃虚弱、痰瘀血阻，其中痰湿和血瘀既是病理产物，又是致病因素，贯穿于发病的始终，是本病进展演变的关键因素。魏睦新教授临证治疗本病以化痰湿、消血瘀为主，健脾胃、补正虚为辅。自拟化痰消瘀方用药贴合脾胃特性，升清降浊、平衡润燥，从患者体质、临床症状和内镜病理方面入手，宏观和微观相结合，中西合参，予以综合辨证施治。本研究在此用药基础上根据临床不同证型联合经方治疗，以增强疗效。化痰消瘀方以二陈汤为首，取其燥湿化痰、消痞散结之功; 莪术行气消积，丹参养血祛瘀活血，二者合用，增强了活血祛瘀之效，能通过抑制胃酸以及脂质过氧化物的分泌来保护胃黏膜屏障，改善黏膜血供，抗菌消炎抑制Hp，增强细胞再生能力，帮助修复胃黏膜，促进黏膜再生，进一步消退IM和Dys[12-13]; 薏苡仁和茯苓均具有健脾除湿、利水和胃之效，鸡内金化积消瘀，运化湿气，三者结合应用，增强了健脾除湿之力。研究[14]显示，茯苓所含的有效成分能够增强细胞免疫力，促进胃肠蠕动，抑制肿瘤细胞生长。薏苡仁与鸡内金能改善胃肠动力，具有抗肿瘤、调节机体免疫、营养支持等作用[15-16]。半枝莲和白花蛇舌草都具有清热解毒抗癌、化瘀利湿止痛的功效，两者相须为用，进一步增强了解毒散瘀、活血止痛之效。现代药理研究[17-18]显示，半枝莲和白花蛇舌草含有多种抗癌活性物质，具有抑制肿瘤细胞生长、促进癌细胞凋亡、抗炎、增强免疫、抗氧化的作用。仙鹤草既能收敛止血解毒，又能益气健脾除满，且有补虚强壮之功。研究[19]显示，仙鹤草含有多种抗肿瘤活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抑菌消炎等作用，能够有效抑制肿瘤细胞。藤梨根具有解毒清热散结、活血祛风除湿的功效。现代药理研究[20]表明，藤梨根通过多靶点、多通路及多个有效活性成分发挥显著抗癌疗效，可以加速细胞凋亡，抑制细胞增殖。全方共凑益气健脾补虚、化痰消瘀散结之功，具有杀菌消炎、提高免疫力、保护胃黏膜屏障、改善胃黏膜微循环的作用。根据临床不同证型，本研究联合经方加减运用，进一步增强了疗效。

综上所述，治疗组临床总有效率优于对照组。治疗后，胃黏膜萎缩、Dys与IM的病理积分降低程度优于对照组，说明化痰消瘀加减方对PLGC具有较好的临床治疗效果，能有效改善甚至逆转胃黏膜的萎缩、IM和Dys, 与西药常规方案对比，具有明显的治疗优势，且用药安全，可重复性强。