诺卡菌病13例临床分析

蔡志强，蒋小燕，梁 敏

(1.成都市新都区第二人民医院微生物室，四川 成都 610501；2.四川省医学科学院·四川省人民医院临床医学检验中心，四川 成都 610072)

诺卡菌是需氧菌，革兰染色阳性，广泛分布于土壤和水中，非人体正常菌群，因此，不会引起内源性感染，主要经过呼吸道或者破损皮肤进入人体，引起外源性感染。诺卡菌属能够致病的种类较多，但是比较常见的有4种：星型诺卡菌、巴西诺卡菌、皮疽诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌。患有其他基础疾病、免疫力低下人群较易感染诺卡菌，或者正常人被虫咬或者动物抓伤，经由伤口进入引起皮肤感染[1]。由于诺卡菌感染比较少见，临床表现、影像学检查、实验室检测结果等与其他病原体感染比较无特异性，必须通过病原学检查才能明确诊断，容易误诊，而且诺卡菌病治疗的抗菌药物种类及疗程有其独特性，因此明确病原体类型非常重要。本文对收集的13例诺卡菌病病例分别从临床特征、病原体诊断方法、治疗及预后等进行分析，以期为其诊断治疗提供经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2016年1月—2020年11月四川省人民医院的13例诺卡菌病患者临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、临床表现，影像学检查、实验室检测结果，病原体诊断方法及结果、临床诊断、抗菌药物使用种类及疗程、预后。

1.2 病原体检验方法 痰、支气管肺泡灌洗液、肺组织、脑脊液、脓液、分泌物、关节穿刺液的采集、送检、培养及鉴定均依据《全国临床检验操作规程(第四版)》。鉴定仪器及试剂：梅里埃公司全自动快速微生物质谱检测系统，型号VITEK MS，质谱样品处理基质溶液。质控菌株：产气肠杆菌ATCC 13048，光滑念珠菌ATCC MYA2950，来源于四川省临床检验中心。用于高通量测序脑脊液标本采集，送检均按照符合国家标准的独立实验室要求进行。

2 结果

2.1 临床表现 呼吸系统感染临床表现主要有咳嗽、咳痰，白色或黄色黏液痰、痰中带血丝、血痰，其中1例乔治教堂诺卡菌感染患者咳大量臭痰，部分患者有寒战、高热、胸痛，合并支气管扩张的患者会有痰量较多、咯血等表现。脑部感染临床表现主要为发热、头痛、头昏，部分患者伴呕吐、意识障碍、言语不清、肢体乏力、行为异常。查体1例患者颈阻阳性，克氏征、布氏征阳性。1例患者颈阻弱阳性，未见其他脑膜刺激征；皮肤诺卡菌病临床表现多样；化脓性关节炎表现为右膝阵发性钝痛，关节红肿，伴发热、乏力、头晕，后皮肤破溃，关节穿刺出淡黄白色脓液。1例患者右大腿内侧小丘疹伴瘙痒，局部红、肿、热、痛伴脓液流出，患者出现持续发热。1例患者初始表现为左踝关节、左小腿红斑、糜烂，伴左下肢疼痛，后红斑面积扩大，左小腿内脓肿形成，伴疼痛加剧。1例患者左手背有一米粒大小包块，再破溃流脓，后延至左肘以下红肿，皮温升高。1例患者左前臂初始出现绿豆大小鲜红色丘疹，伴轻微瘙痒，后出现巴掌大小片状水肿性红斑，伴压痛，其上可见米粒至甲盖大小水疱，部分融合成大疱，未见明显破溃、渗出。肺部合并脑部播散性感染无明显呼吸道症状，患者仅表现为左侧肢体乏力、抽搐，无发热、头痛、呕吐、意识障碍等。12例患者均有各种基础疾病，仅1例平素健康。见表1。

表1 13例诺卡菌病患者临床资料

2.2 影像学检查结果 肺部感染的影像学检查4例表现为双肺散在条索影、条片影、片状影，3例表现为结节影，2例表现为局部支气管扩张，仅1例表现为双侧少量胸腔积液。化脓性脑膜炎表现为脑萎缩，脑脓肿表现为左颞叶、枕叶占位。播散性感染表现为肺部的多发结节影和脑部多发占位。

2.3 实验室检测结果 所有患者白细胞、C反应蛋白(CRP)均增高，仅3例检测降钙素原(PCT)，均增高。病原学检查除化脓性脑膜炎脑脊液送院外高通量测序，同时送培养，行质谱及生化鉴定，结果均为巴西诺卡菌，其余12例患者送培养，行质谱及生化鉴定，检出1株星型诺卡菌，4株皮疽诺卡菌，4株巴西诺卡菌，2株乔治教堂诺卡菌，1例脑脓肿患者送检标本未鉴定到种。由于医院未开展诺卡菌属体外药敏试验，无药敏试验结果。见表2。

表2 13例诺卡菌病患者实验室及病原学检查结果

3 讨论

诺卡菌广泛分布于自然界，是一种革兰染色阳性杆菌，可有分枝菌丝。诺卡菌引起的临床感染多数为化脓性，主要侵袭部位是肺部、脑部、皮肤，也有累及两个及以上器官的播散性感染。近年来有少量报道诺卡菌引起眼部感染[2]。

诺卡菌引起的肺部感染的临床表现及影像学检查与其他感染，尤其是肺部感染中较常见的真菌和结核感染难以区别。本研究中1例患者双侧有少量胸腔积液，初始被误诊为肺结核，另1例患者被误诊为肺曲霉病。诺卡菌病很少见于正常健康成年人，本研究5例肺部感染中3例合并支气管扩张，国内研究[3]报道12例肺部诺卡菌病中有6例其基础疾病为支气管扩张，但另一报道[4]25例肺诺卡菌病中仅4例合并支气管扩张，其余为慢性阻塞性肺部疾病4例，陈旧性肺结核5例，尘肺和间质性肺炎各1例。可见支气管扩张是肺诺卡菌病主要合并的肺部基础疾病。本研究中还有2例患者合并自身免疫性疾病，国外一项回顾性研究[5]评估诺卡菌病易感因素，13例患者中11例有免疫抑制病理，包括实体器官移植、自身免疫性疾病、使用糖皮质激素和免疫抑制药物为重要的危险因素。

诺卡菌脑部感染类型通常为急性化脓性脑膜炎和脑部单发或多发脓肿。脑部感染临床表现和影像学检查与细菌、结核、隐球菌引起的化脓性脑膜炎或者厌氧菌引起的脑脓肿相比较无特异性。脑部感染可由肺部迁徙，也可为原发感染，本研究两例未见明显肺部原发病灶。急性化脓性脑膜炎症状重，本研究中1例患者年龄较高，患有两种基础疾病，是本研究中唯一加重的病例。国外曾报道一例42岁的肾移植术后男性患者，由于诺卡菌感染而出现脑脓肿[6]。

皮肤诺卡菌感染通常由外伤或者蚊虫叮咬引起，也有初始无皮肤损伤而感染的。皮肤诺卡菌病临床表现多样，有呈链状排列的皮下结节、皮下脓肿，也有成片皮疹、水疱，严重者有皮肤坏疽。本研究中1例患者有外伤史，2例曾被蚊虫叮咬。国外也有类似的报道[7]，1例87岁的妇女，在右手被黄蜂螫伤10 d后，右前臂出现疼痛的红斑，后证实为皮肤诺卡菌感染。无外伤史的2例患者均合并基础疾病，其中1例患者湿疹为自身免疫性疾病。有报道[8]1例患者确诊肺癌，并患干燥综合征，长期服用糖皮质激素类药物，免疫功能低下，发现左肘后包块，病原学检查为鼻疽诺卡菌。原发性皮肤诺卡菌病的另一报道[9]，患者无明显诱因左小腿出现约米粒大小的红色丘疹，伴疼痛，皮疹逐渐扩大，自行挤压后破溃，可见脓性渗出物，周围红斑浸润明显，并可见一沿淋巴管走形的线状红斑，触痛明显，该患者合并有IgA肾病，使用糖皮质激素。

播散性诺卡菌病是最少见的，通常由肺部感染开始，经过血流播散到其他组织或者器官。本研究中1例患者仅有神经系统临床表现，后通过影像学检查明确两个部位感染。国外报道[10]1例63岁男性，有迟发性哮喘和鼻及鼻窦息肉病史，接受口服低剂量糖皮质激素治疗，临床表现为发热、头痛、肌痛、皮肤红斑和脓疱，脑部影像学检查示多发脓肿和化脓性脑膜炎，皮肤软组织和痰分离出巴西诺卡菌，证实为播散性诺卡菌病，累及肺部、脑部和皮肤。本研究中的患者合并肾病综合征，长期使用糖皮质激素治疗，国外也有相关报道[11]。另一例40岁阿尔及利亚男性，平素体弱多病，该患者开始表现为癫痫发作，左偏瘫，影像学显示结节性肺部病变和多发脑脓肿，该患者接受了双颅脑切开术以切除病变，切除标本分离出化脓诺卡菌[12]。

诺卡菌病病原学检查对疾病确诊以及后续抗菌药物正确使用至关重要。传统病原学检查方法主要是涂片、培养、生化反应鉴定，随着分子诊断学发展，质谱检测、高通量测序等方法也开始应用于病原体鉴定。本研究所有菌株全部采用质谱检测系统快速鉴定，将结果及时汇报给临床，同时应用传统生化反应方法进一步确定。其中1例化脓性脑膜炎患者的脑脊液标本同时外送做高通量测序。传统的涂片非常快速，但是检出率低，其形态与放线菌容易混淆。诺卡菌培养周期长，质谱检测较传统生化反应鉴定快速，但是还是需要分纯菌落，不能使用原始标本。高通量测序不需要分纯菌落，可用原始标本直接分析，脑脊液、脓液、血液、肺泡灌洗液等均可，极大提高了鉴定速度，可用于危急重症，对于诺卡菌病来说，主要用于中枢神经系统急性感染及重症肺炎[13-14]。本研究检出的星型诺卡菌和皮疽诺卡菌常见，巴西诺卡菌多引起皮肤感染，乔治教堂诺卡菌少见，但也有其肺部感染的报道[15]。