弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后及治疗进展

范国英 李丽梅 金阿荣

【摘要】弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有高度的异质性与侵袭性。虽然R-CHOP 方案已成为临床治疗DLBCL的一线免疫化疗方案，但只能治愈约70%的患者，仍有部分患者耐药或复发，预后较差。了解其预后因素，可以更好地进行危险分层、改善患者的预后以及提高患者的生活质量。本文就影响DLBCL的预后因素及治疗进行综述。

【关键词】DLBCL;预后;治疗

基金项目：内蒙古自治区自然科学基金项目：2019MS08080及2019MS08004

DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，弥漫性结节结构破坏或大B淋巴样细胞浸润的恶性肿瘤，具有高度的异质性与侵袭性，R-CHOP方案仅能治愈约70%的患者，仍有部分患者耐药或复发，预后较差。了解疾病的预后因素及治疗方法对于患者的预后至关重要。下文主要探讨了DLBCL的预后因素及治疗。

一、诊断

1.1活检组织病理学和免疫组化分析可以明确诊断DLBCL。需要针对CD20、CD5、BCL2、BCL 6、Ki-67 及 MYC 进行检测。对怀疑有病变的淋巴结或结外病灶實施切除或切除活检（或内镜下活检）是明确诊断的最佳途径。

1.2根据不同的基因表达谱，WHO将DLBCL分为生发中心B细胞样（GCB）、活化 B 细胞样（ABC）和第三型 DLBCL（Type 3 DLBCL）。当前最常用的HANS分型，通过检测生发中心B细胞标志（CD10、BCL6）和非生发中心的 B 细胞标志（IRF4、MUM1）可将 DLBCL分为 GCB 型和 non-GCB 型，目前认为后者的临床预后较差。

二、分期及预后

2.1  Ann Arbor是当前最常用的分期系统。

2.2  国际预后指数（IPI）

IPI是公认的DLBCL预后判断指标，在临床实践中常规使用。根据年龄、分期、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、体能状态和结外侵犯数量，将患者分为低危、低/中危、中/高危及高危4个危险度组，但随着利妥昔单抗加入一线化疗方案以来，患者的生存结果发生了显著变化，IPI并不能很好地将不同预后的DLBCL患者区分开来。此外，IPI评分可能不足以预测某些患者的病程。为了解决这些问题，提出了两种变体的IPI：经年龄校正的国际预后指数（aa-IPI）、改良国际预后指数（NCCN-IPI），增量的分数增加年龄和LDH水平值，包括特定的高风险淋巴结外侵犯部位。研究表明应用CHOP方案化疗的患者，aa-IPI预后分层效果优于IPI及 NCCN-IPI;而应用R-CHOP方案化疗的DLBCL 患者，NCCN-IPI具有更好的分层效果。

2.3  淋巴细胞/单核细胞比率（LMR）

诊断DLBCL时血清中LMR的高低可以反映免疫微环境，并可以作为R-CHOP标准化疗免疫治疗反应的预测因子，独立于IPI评分。一项研究发现，低 LMR 组患者的生存率明显低于高 LMR 组患者。外周血 LMR 值与DLBCL 患者的预后呈正相关。有关报道表明LMR 在霍奇金淋巴瘤及滤泡淋巴瘤患者中，可以作为预测预后的重要因素。

2.4  尿酸

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。在癌症中，高尿酸水平是由高细胞周转率和/或肿瘤溶解综合征引起的，这表明肿瘤细胞中含有嘌呤的核酸在细胞内代谢迅速。尤其是在侵袭性血液系统恶性肿瘤中，细胞在预处理阶段和化疗初期中的高周转率是该病的特点。多项研究表明，实体癌或血液系统恶性肿瘤患者的血液中尿酸水平往往很高，尿酸水平与整体癌症风险之间存在正相关。不但增加了癌症发病率和死亡率，而且与几种实体癌症，包括胰腺癌、食道癌和结肠癌的不良预后相关。化疗后的DLBCL患者的尿酸水平明显下降，可作为预后评估指标之一。

2.5  25-羟基维生素D

低水平的25（OH）D与DLBCL的不良预后相关。研究认为维生素D缺乏削弱了利妥昔单抗介导的细胞毒性，在体外补充维生素D会在B细胞淋巴瘤细胞中产生更大的利妥昔单抗介导的抗体依赖性细胞毒性。在一项前瞻性研究中，分析了983例新诊断的NHL患者的维生素D水平，发现其不足（<25 ng/mL）与DLBCL患者的不良的无事件生存期（EFS）和OS相关。另一项研究评估了血清维生素D水平正常化对接受R-CHOP治疗的侵袭性淋巴瘤患者的影响。在纳入分析的155名患者中，128名患者被诊断为DLBCL，三分之二的患者发现其缺乏（<20 ng/mL），与较差的EFS独立相关。与持续缺乏维生素D或维生素D不足的患者相比，每周服用25000IU的胆钙醇后，其正常化可以改善EFS，表明补充维生素D在接受R-CHOP治疗的患者中的重要性。

2.6  血清白蛋白

血清白蛋白与肿瘤炎症反应有关，血液系统的多种恶性肿瘤的预后与此相关。研究发现，白蛋白水平与接受标准化疗方案的DLBCL患者的预后独立相关，把其纳入 IPI模型中或许更好地评估患者的预后。白蛋白水平升高的双表达淋巴瘤患者可能需要更积极的干预。

2.7  MYC和BCL2和/或BCL6的重排

双打击淋巴瘤（DHL）为MYC和BCL2或BCL6重排同时发生，三打击淋巴瘤（THL）则为三个基因重排同时发生。WHO分类中被单独列为“高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排”，预后不良，目前尚无有效的治疗措施。Ennishi等人对具有BCL2重排的双打击和三打击的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL-DH/TH-BCL2）进行了基于基因表达的RNAseq分析，该方法学确定了具有不同生物学和临床特征的GCB亚群。在这项研究中，27%的GCB型根据104个基因的双重攻击信号（DHITsig）表现出HGBL-DH/TH-BCL2基因表达谱。只有一半的GCB亚组中出现了MYC和BCL2重排。根据进展时间、疾病特异性生存率和操作系统，免疫球蛋白重链抗体阳性与GCB型DLBCL的不良预后有关。值得注意的是，免疫球蛋白重链抗体阴性的GCB亚组的5年疾病特异性存活率为90%，这表明R-CHOP足以治疗进行过免疫球蛋白重链抗体分层后的患者。

2.8  双表达淋巴瘤（DEL）

研究表明，BCL2和MYC的IHC染色阳性是预后较差的强烈预测因子，与COO分类或IPI评分无关。DEL是BCL2和MYC同时高表达的DLBCL，研究表明其更具侵袭性，死亡风险高达其低表达的DLBCL的9倍。

2.9  P53蛋白

一项评估高表达的P53蛋白与DLBCL预后的研究表明，P53高表达与DEL患者的不良预后密切相关。关于P53及BCL2蛋白表达在DEL的危险分层及预后的研究表明，P53单独和BCL2单独或两者高表达的OS和PFS均显著缩短，二者联合高表达的患者预后最差。由此可见，P53蛋白对于预测DLBCL的预后及危险分层中具有十分重要的意义和价值。

此外，还有很多新的影响预后的因素如：EZH2、MEF2B、FOXP3及CD11c等，仍需要进一步探索。

三、治疗

3.1 治疗前要进行详尽的评估。

3.2 一线治疗方案选择：R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案是目前治疗DLBCL的一线方案，明显提高了患者的长期存活率，仅能治愈约 70%的患者，复发或难治患者预后差。ABC型DLBCL在接受标准化疗方案治疗时预后很差，与异常激活BCR，TLR信号通路的基因改变与NF-kB的结构性激活有关。然而，到目前为止，在标准方案中增加一种新的靶向药物（R-CHOP-X）没有显示出比R-CHOP更优越的效果。

3.3 CNS预防治疗：提示有复发风险的患者应尽早地进行预防。肾脏、肾上腺、心包、眼眶、骨髓、子宫（但不是卵巢）、乳腺、窦道、硬膜外、骨和睾丸受累被认为是DLBCL患者CNS复发的显著的风险。长期以来，特别是睾丸受累一直被认为与CNS复发的高风险是唯一相关的。高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排、睾丸淋巴瘤以及CNS-IPI高危HIV感染的患者进行CNS预防。鞘内注射甲氨蝶吟+阿糖胞苷或HD-MTX可以预防;若患者同时存在CNS实质受累，应考虑将HD-MTX加入治疗方案。

3.4 放疗：化疗前大肿块（> 7.5cm）或结外器官受侵、化疗后未达完全缓解是放疗的适应证。

3.5 复发、难治患者的治疗选择：复发难治患者，一般选择与CHOP无交叉耐药的大剂量药物化疗或实行个体化方案。近年来，随着一些新药的问世，如西达本胺、泽布替尼等新药联合显示出了较好的初步疗效。若患者有移植条件且达缓解，则于化疗后行自体造血干细胞移植（ASCT）;如患者不具备移植条件或治疗后仍提示疾病进展，则进入临床试验或行最佳支持治疗。B细胞淋巴瘤的免疫治疗有了革命性的发展。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在细胞治疗中至关重要。目前，已开发出抗CD19导向的CAR-T细胞产品，已被FDA和EMA批准用于复发难治DLBCL患者的治疗。细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是CAR-T治疗中发生频率最高的危及生命的毒副反应。抗白细胞介素-6受体单抗托珠单抗对于控制CRS有效，对CAR-T治疗疗效没有影响。糖皮质激素也是CRS重要的辅助治疗，可以和托珠单抗协同使用，并用于CRS伴神经毒性的管理。

四、总结

简而言之，DLBCL的临床和遗传异质性给准确的预后预测带来了巨大的挑战。准确识别其预后因素，探究各个因素之间的关联以及发现新的预后因素，对于患者的危险分层、治疗/预防策略的选择以及预后有着至关重要的意义。此外，难治或复发的DLBCL患者的治療充满了挑战。在精准医疗时代，探索新的分子机制的相关靶点是当下研究的难点及重点，可进一步为患者设计新的治疗方案，从而进一步改善患者的预后。

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Δ通讯作者：金阿荣 E-mail：jxf-003@163.com