培哚普利吲达帕胺致复发性血管性水肿1例

2021-11-01 05:34杜青青钱妍范国荣熊学惠重庆医科大学附属第二医院药学部重庆400000上海交通大学附属第一人民医院临床药学科上海00080
中南药学 2021年10期
关键词:帕胺培哚吲达

杜青青,钱妍,范国荣,熊学惠*(. 重庆医科大学附属第二医院药学部,重庆 400000;. 上海交通大学附属第一人民医院临床药学科,上海 00080)

1 病例摘要

患者女,65 岁,身高162.5 cm,体质量84.1 kg,体质指数(BMI)31.85 kg·m-2。因“发作性上唇肿胀3月余,加重伴口齿不清及全身散在皮疹2 d”于2019年11月12日入院。既往高血压病史20 余年,最高达200/100 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa),服用坎地沙坦降压7年,平素血压未监测。否认食物和药物过敏史。2019年4月,患者将坎地沙坦更换为培哚普利吲达帕胺片(商品名:百普乐,规格:4 mg /1.25 mg,施维雅制药有限公司,批号:2015623)1 片 qd降压治疗,后反复出现干咳。8月出现右侧上唇肿胀,1~2 d后自行缓解。9月出现左侧上唇肿胀,1~2 d后自行缓解。11月11日,患者晨起后出现舌头伴唇部肿胀致口齿不清,伴散在全身皮疹、瘙痒,立即至本院急诊科就诊。血压高达202/96 mmHg,生化:尿酸369.9 μmol·L-1,谷草转氨酶40 U·L-1。头颅CT平扫:未见异常。头颅血管MRI平扫:双侧基底节区、双侧脑室旁多发腔隙灶、缺血灶。颅内MRA未见异常征象。予以阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀调脂治疗。晚间患者皮疹再次加重,上下唇明显肿胀,口齿不清症状稍有减轻,血压173/95 mmHg。为进一步诊治,拟以“短暂性脑缺血发作?皮疹”收入院。

入院查体:体温36.4℃,脉搏84 次·min-1,呼吸18 次·min-1,血压139/66 mmHg。神志清楚,舌唇肿胀、口齿不清;全身皮疹,淡红色,高于皮面,压之不褪色。入院诊断:荨麻疹,高血压3 级(极高危)。11月12日查血常规、心肌损伤标志物、肝肾功能等无明显异常;心电图见窦性心律;头颅MRI平扫见双侧基底节区及额叶缺血灶,脑白质病。完善相关检查后考虑患者口齿不清系舌肿胀所致,与脑缺血无关。停用培哚普利吲达帕胺,考虑到患者血压较高,给予氯沙坦钾100 mg po qd降压;氢化可的松琥珀酸钠100 mg ivgtt qd,氯雷他定10 mg po qd,异丙嗪注射液25 mg im st抗过敏,余对症治疗。11月14日,将激素调整为泼尼松片20 mg po qd,加用依巴斯汀10 mg po qd抗过敏。11月17日患者全身皮疹消退,舌唇部无肿胀不适感。11月19日出院。后随访1年,患者未再出现类似症状。

2 分析与讨论

2.1 不良反应相关性分析

本例患者为老年女性,肥胖,既往有高血压病史,突发口齿不清,不能排除急性脑血管病可能,但患者头颅CT、MRI等检查均无明显异常。临床药师结合病史及用药史,进行不良反应药物相关性分析:①血管性水肿(AE)及皮疹系血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物已知的不良反应类型[1];②舌唇肿胀、全身皮疹于用药后出现;③患者未停药,上述症状反复出现,且有加重趋势[3];④停药并对症治疗后,水肿和皮疹消失;⑤患者平素常用药为普伐他汀,未见相关不良反应报道。采用诺氏药物不良反应评估量表[3]进行评估,得分为7分,见表1。即具有客观证据支持培哚普利吲达帕胺很可能是造成AE和过敏反应的原因。

表1 诺氏药物不良反应评估量表及得分情况

2.2 不良反应发生机制

按发病原因可将AE分为遗传性血管性水肿(hereditary angioedema,HAE)和获得性血管性水肿,ACEI诱导的血管性水肿(ACEI-AE)属于后者。至今尚无常规的实验室检查来帮助诊断。2014年欧洲变应性反应与临床免疫学会(EAACI)更新了血管性水肿指南[4],目前认为ACEI-AE的发生机制与缓激肽有关。缓激肽是血管舒张和血管通透性的有效局部介质,半衰期非常短,可被组织和血清中的肽酶[如血管紧张素转换酶(ACE)]迅速代谢。ACE抑制剂(ACEIs)阻断ACE活性,影响缓激肽的降解,引起缓激肽等水平增加,毛细血管扩张,最终导致水肿的发生。亦有研究证明P物质参与AE的发展[5]。由于ACEI-AE不是IgE介导,故独立存在时不会引起皮疹、瘙痒症状,临床上可见AE与过敏症状单独或同时出现[6]。本例患者在服用培哚普利吲达帕胺后同时出现AE和全身过敏反应。患者在用药后还反复出现干咳,亦可能与缓激肽水平增加相关[7]。

2.3 ACEI-AE发生的特点与治疗

研究表明,ACEI-AE的累积发生率为0.1%~0.7%[1,8]。ACEI-AE发生的高危因素包括黑人患者、吸烟、女性、>65岁等[5],频繁使用非甾体抗炎药或容易过敏人群(常使用抗组胺药、糖皮质激素、哮喘药等)发生AE的概率也相对增加。此外,mTOR抑制剂可以使肾移植患者中ACEI-AE的发生率增加到6.6%[9],口服降糖药DPP-4抑制剂与ACEI联用时可使AE的发生率增加4.6倍[10]。

ACEIs治疗与AE发作之间的潜伏期从数小时到数年变化很大,但更常见于治疗早期[11]。有相当一部分出现过ACEI-AE的患者仍继续服用药物,导致AE反复发作[12]。本例患者服用培哚普利吲达帕胺后第4、5、7 个月均有AE发作,发作频繁。

ACEI-AE多发生在面部、口唇、舌部等,典型的临床表现是脸、嘴唇和舌头肿胀,无瘙痒或疼痛。症状一般持续数小时,如果不治疗,可持续48~72 h。ACEI-AE一般是自限性的,约10%的患者可能会出现气道阻塞,应立即对症治疗。较少发生在四肢、胃肠道、生殖器等部位。

本例患者服药后反复出现唇舌肿胀、全身皮疹、瘙痒,考虑AE合并过敏性皮疹。药师详细询问病史发现,患者既往仅出现唇部肿胀,本次发生舌肿胀导致口齿不清,不排除继续服药出现喉头水肿的可能。

2.4 ACEI-AE的治疗措施

一旦怀疑ACEI引起AE,应立即停药。多数情况下,停药可预防或减少AE复发,但并非完全有效,与机体缓激肽慢代谢有关[13]。

糖皮质激素和抗组胺药对缓激肽介导的AE疗效不佳。既往将新鲜冰冻血浆用于AE的治疗[14],但作用有限。近年来,FDA相继批准多个药物用于HAE的治疗,亦有研究将这些药物用于ACEI-AE的治疗,如C1抑制剂浓缩物[15]、缓激肽受体拮抗剂艾替班特[16]、血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽[17]等,有一定疗效,但仍具争议。在降压药选择方面,一项来自丹麦的全国性百万人群的回顾性队列研究表明,与其他降压药相比,如血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)不会增加既往已有ACEI-AE患者AE的发生率,可用作替代治疗[18]。

药师在识别培哚普利吲达帕胺的不良反应后,建议及时停药,并推荐氯沙坦钾暂作替代治疗。另给予糖皮质激素和抗组胺药对症处理过敏性皮疹。出院时患者症状好转。在随访1年时间内,AE未再复发。

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