自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的临床特征分析*

梁奇明，许 峰，张 萍，邓 刚，季苏琼，戴慧慧，王芙蓉，朱遂强，连立飞

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科，武汉 430030

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形细胞病是近年来新发现的一组累及脑、脑膜、脊髓和视神经的自身免疫性神经系统疾病[1-2]。2016年，梅奥诊所的Fang等[1]首次报道并证实了脑脊液和(或)血清中的GFAP-IgG可以作为这一疾病的特异性生物标志物，其临床上常以头痛、发热、脑炎、脊髓炎、视力异常等为主要表现[1-3]，也可表现为震颤、痴呆、自主神经功能障碍等[3-7]，常对类固醇激素治疗敏感[1-3]。迄今关于自身免疫性GFAP星形细胞病的研究多为个案报道或小样本量研究[3-10]。然而，自身免疫性GFAP星形细胞病的临床表现多样，缺乏特异性，早期常易与颅内感染或播散性脑脊髓炎相混淆[2-3，7-8，10]。因此，其实际发病率很可能被严重低估而延误治疗。我院自2019年1月开始对疑似患者送检脑脊液和(或)血清GFAP-IgG，本研究通过对在我院发现的脑脊液伴/不伴血清GFAP-IgG阳性患者的临床、脑脊液和影像学资料进行回顾性分析，以提高对这一疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科2019年1月～2021年5月收治的27例脑脊液伴/不伴血清GFAP-IgG阳性的自身免疫性GFAP星形细胞病患者为研究对象。脑脊液和(或)血清GFAP-IgG送武汉康圣达医学检验所有限公司和江苏先声医学诊断有限公司检测，采用细胞转染(cell-based assay，CBA)间接免疫荧光法[1-2]。

1.2 研究方法

回顾性分析27例脑脊液伴/不伴血清GFAP-IgG阳性患者的临床表现、脑脊液特点和MRI资料，包括患者的一般临床资料、首发表现、主要临床表现、脑脊液结果、治疗情况及MRI检查结果，归纳总结其临床特点、脑脊液和影像学特征，并电话随访患者预后。采用改良的Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评估预后，mRS 0～2分为预后好，>2分为预后差。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件包进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

如表1所示，所纳入的27例患者平均发病年龄为(44±16)岁(14～72岁)，其中74%为男性(20/27)，男女发病年龄无明显差异[(44±16)vs.(42 ±17)，P>0.05]。27例患者中仅有7例(25.9%)首诊于我院，其中2例以单纯发热为主诉就诊于我院内科，后转入神经内科。所有患者均急性或亚急性起病，平均发病后(11±8)d就诊(2～30 d)，(28±19)d(5～70 d)确诊，平均住院时间(46±21)d(7～118 d)。

表1 27例自身免疫性GFAP星形细胞病患者的一般资料Table 1 Characteristics of 27 patients with autoimmune GFAP astrocytopathy

2.2 临床表现

27例患者中有前驱感染病史者7例(7/27)，仅3例表现为单纯脊髓受累(3/27)。如表1，患者常见首发表现为发热(21/27)、头痛(19/27)、头晕(11/27)、视物模糊(9/27)、精神症状(8/27)、自主神经功能障碍(8/27)、肢体无力(6/27)、不自主运动(5/27)、肢体麻木(5/27)、共济运动障碍(4/27)和意识障碍(3/27)。求诊期间，20例患者(74%)病情恶化，出现认知功能受损(12/27)、意识障碍(13/27)、精神症状(13/27)、不自主运动(12/27)、自主神经功能障碍(12/27)、下肢瘫痪(10/27)、呼吸衰竭(10/27)、癫痫发作(4/27)和周围神经损伤(6/27)。13例患者伴肺部感染，10例出现低钠血症，3例伴肺栓塞和(或)深静脉血栓形成。

2.3 脑脊液特点

所有患者均行次数不等的腰椎穿刺，脑脊液检查均显示异常。患者腰穿平均压力为(165±58)mmH2O(110～400 mmH2O)，其中13例患者(13/27)压力增高(>180 mmH2O)；脑脊液白细胞计数范围为1×106～800×106/L(参考值：0～8×106/L)，23例患者白细胞计数明显增多，平均为(211±187)×106/L，且均以淋巴细胞为主[(89±10)%，60%～98%]，其中19名患者(19/27)的淋巴细胞比率超过90%；脑脊液蛋白质含量在0.14～3.66 g/L(参考值：0.15～0.45 g/L)，19名患者(19/27)的蛋白质含量明显增高，平均(1.54±0.94)g/L(0.53～3.66 g/L)；所有患者脑脊液糖为(3.2±0.8)mmol/L(1.7～5.27 mmol/L，参考值：2.5～4.4 mmol/L)，7名患者的糖稍低(1.7～2.3 mmol/L)；脑脊液氯化物平均值为(118.0±7.4)mmol/L(102～125 mmol/L，参考值：120～130 mmol/L)，9名氯化物明显降低(<110 mmol/L)。脑脊液异常持续时间较长，18例患者的脑脊液异常时间持续(46±25)d(18～95 d)。单纯表现为脊髓炎的3例患者的脑脊液炎性反应较轻。4例患者初次检测脑脊液GFAP抗体阴性。

2.4 影像学表现

如表2所示，共24例患者行头颅MRI，19例同时行脊髓MRI。头部MRI病变主要位于脑室旁白质16例(16/24)，脑干10例(10/24)、基底节(12/24)、丘脑(8/24)、小脑(7/24)、胼胝体2例(2/24)。脑积水1例。脑部MRI增强显示脑膜强化19例(19/24)、脑室旁线样放射状强化11例(11/24)、点状强化6例(6/24)、蛇形强化(6/24)和室管膜周强化(7/23)(图1)。脊髓病灶累及颈髓者10例(10/19)、累及胸髓者13例(13/19)，其中9例患者颈胸髓均有受累，2例患者累及腰髓；脊髓膜强化12例(12/19)，中央管线样强化9例(9/19)，8例患者可见散在点状或片状强化(8/19)(图2)。

表2 24例自身免疫性GFAP患者MRI表现Table 2 MRI findings of 24 patients with autoimmune GFAP astrocytopathy

2.5 其他抗体

共有9例患者(9/27)同时伴其他自身免疫相关性抗体阳性。其中1例合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体，2例合并抗核抗体，3例伴水通道蛋白4(AQP4)抗体，抗二肽基肽酶样蛋白-6(DPPX)抗体、神经节苷脂GD1a抗体和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体阳性各1例。尚有1例患者脑脊液寡克隆区带阳性、1例合并血清结核感染T细胞斑点试验(T-spot)阳性。

2.6 治疗和预后

所有患者均应用激素治疗，其中16例患者在急性期接受了大剂量甲强龙治疗(500～1000 mg/d，3～5 d)，每3天减半；7例联用免疫球蛋白(0.4 g/kg，5 d)，2例行第2次免疫球蛋白治疗。7例患者根据其临床表现、体格检查和脑脊液表现(表3)初始考虑结核性脑膜炎而行抗结核治疗。缓解期均口服强的松或美卓乐，其中9例患者同时应用他克莫司、3例应用吗替麦考酚酯。发病至随访的中位时间为16个月(1～27月)：1名患者死亡、1名截瘫卧床，3例mRS评分3分，超过80%的患者(22/27)预后良好(mRS评分<2分)；2名患者激素减量后病情有反复。所有患者在治疗和随访期间均未发现肿瘤。

A～D：Flair序列示脑桥、颞叶、脑室旁白质、基底节、丘脑、小脑高信号；E：增强扫描显示双侧大脑半球软脑膜强化；F：脑室旁线样放射状强化；G：蛇形强化；H：室管膜周强化图1 自身免疫性GFAP星形细胞病患者头颅磁共振成像Fig.1 Brain MRI in autoimmune GFAP-IgG-positive patients

矢状位增强MRI示颈段脊髓软脊膜强化(A，B，D)、颈胸段脊髓点片强化灶(B，C，D)伴颈髓中央管线样强化(B)图2 自身免疫性GFAP星形细胞病患者脊髓增强磁共振成像Fig.2 Spinal cord MRI of patients with autoimmune GFAP astrocytopathy

表3 7例初诊结核性脑膜炎患者的脑脊液表现Table 3 CSF findings of 7 patients with suspected tuberculous meningitis

3 讨论

本研究纳入的患者以急性和亚急性起病的中年男性(平均44岁)为主(74.1%)，临床表现多样且缺乏特异性，超过70%的患者在疾病早期出现肢体瘫痪、意识障碍、认知功能下降、呼吸衰竭、癫痫发作及周围神经损害等症状，部分患者甚至需重复检测脑脊液GFAP抗体。因此，如何早期识别这一疾病并及时治疗尤为重要。

自身免疫性GFAP星形细胞病是2016年首次定义的神经系统自身免疫性疾病[1-2]，目前尚缺乏流行病学研究资料。美国明尼苏达州的一项研究计算的整体发病率为0.6/10万，与自身免疫性NMDAR脑炎近似[11]；Iorio等[10]的研究发现此病约占免疫性神经系统疾病的5%，可见其并不少见。梅奥诊所的报道是迄今病例数量最大的研究[2]，其发现该病多发生于中年女性，高达1/3的患者伴有肿瘤，近70%的患者在随访2年内出现肿瘤，提示其病因可能与肿瘤有一定关联，建议阳性患者常规进行肿瘤筛查。然而，本研究纳入的患者多发生于中年男性且不伴发肿瘤，这一结果与国内的另一个小样本研究相似[12]，这一差异是否与种族有关尚待进一步研究。本研究中约22%(6/27)的患者可出现周围神经损害，这在既往报道中未发现，可能与GFAP表达于施万细胞使其成为免疫攻击的潜在靶点有关。因此，本研究进一步拓宽了自身免疫性GFAP星形细胞病的临床表现。

我们的研究发现超过70%的患者病程进展迅速，37%的患者(10/27)出现呼吸衰竭而行呼吸支持治疗，这一数据明显高于既往报道，可能与多数患者(78%)从外院转诊、延迟诊断及缺乏对这一疾病认识有关；同时出现呼吸衰竭者均在影像学上发现脑干或颈髓病变，其中2例尚伴严重肺部感染、1例伴肺栓塞，提示临床医生应高度关注这一疾病和及时处理相关并发症，力争早诊断早治疗。本组患者多为亚急性起病，首发症状主要为发热、头痛，脑脊液可以表现为细胞数高、蛋白质高、糖轻度降低和氯化物低，因此，早期易误诊为颅内感染，尤其结核性脑膜炎[3，13]。本研究中有7例患者(26%)曾考虑结核性脑膜炎。然而，上述患者均早期出现了脑实质或脊髓症状，但影像学并未发现脑梗死、脑积水或颅底强化等异常表现，也没有颅外结核证据，且后续T-spot阴性、脑脊液涂片和培养、脑脊液gene X-pert以及NGS检测均未发现病原菌(结核杆菌)。提示临床医生单纯根据临床和脑脊液表现诊断结核性脑膜炎须谨慎[13-14]。此外，本组患者脑脊液的突出特点为淋巴细胞为主的炎性反应，高达70%患者(19/27)的脑脊液淋巴细胞比率超过90%，这可能也有助于鉴别结核性脑膜炎[3，13-14]。

本研究的7例患者(26%)在发病前有前驱感染史，我国学者的研究也发现超过30%的患者有前驱感染史，且脑组织活检提示小血管周围炎症伴小胶质细胞激活[15]。也有文献报道病毒感染后可诱发自身免疫性GFAP星形细胞病[16-17]。因此，感染是否更易在亚裔人群诱发该病尚待进一步研究。既往有文献报道自身免疫性GFAP星形细胞病的影像学具有特征性，发生机制可能与GFAP特异性T细胞参与其发生有关[15]，最常见的典型影像学表现为脑室旁线样放射状强化、室管膜周强化和(或)脊髓长节段受累伴中央管强化[1-2，10]。本组患者的影像学检查结果均发现异常，颅内最常受累部位为脑室旁白质、基底节、丘脑、脑干和小脑，脊髓最常受累部位为颈髓和胸髓；典型增强影像学表现与既往报道类似，幕上脑膜强化、基底节区点状和蛇形强化以及脊膜强化、脊髓散在点状或片状强化也很常见，单纯脊髓受累者少见(3/27)。

自身免疫性GFAP星形细胞病的诊断尚未有统一标准。Flanagan等[2]的研究发现40%的患者在脑脊液和(或)血清中检测出GFAP抗体的同时也检测出NMDAR、AQP4、MOG等其他抗体。本研究也发现约33%的GFAP抗体阳性患者可同时伴有MOG抗体、AQP4抗体、NMDAR抗体、DPPX抗体以及神经节苷脂抗体等阳性，其中AQP4抗体最常见。目前仍难以鉴别自身免疫性GFAP星形细胞病与多种阳性抗体并存的重叠综合征[18]，也缺乏高质量循证医学证据支持的治疗方案，临床上多采取针对自身免疫性疾病的经验性治疗。

综上所述，自身免疫性GFAP星形细胞病是一种新型的神经系统自身免疫性疾病，临床表现缺乏特异性且进展迅速，应高度关注；特征性的影像学表现和淋巴细胞为主的脑脊液炎性反应对该病有重要提示意义，确诊需进一步检测脑脊液GFAP-IgG。一旦确诊，尽早启动激素或免疫球蛋白治疗，多数患者预后好。