直肠癌保肛根治术后低位前切除综合征危险因素分析及列线图预测模型构建

卜旻淳，曹先东，周 波

近些年来，直肠癌已经成为全球发病率较高的恶性肿瘤之一。随着外科手术器械的更新、新辅助治疗方案的应用以及多学科联合诊疗的开展，使得直肠癌手术方式的适用范围开始发生变化，腹会阴联合切除术的需要正在减少。不过越来越多的研究也表明许多患者虽然保留了括约肌，却在术后经历了长期的排气和排便功能障碍，对生活质量产生负面影响,而且其症状的范围很广泛，从便秘、夜间排便增多到腹泻、排便急迫感、稀便漏出等，导致这种术后并发症难以存在系统一致的定义，目前将这些直肠癌保肛术后肠道功能障碍的表现统称为低位前切除综合征(low anterior resection syndrome, LARS)。该研究收集了单中心行保肛手术患者的临床资料，分析导致LARS的潜在危险因素，并构建列线图风险预测模型，用于早期准确识别高风险人群并制定LARS的预防与治疗方案。

1 材料与方法

1.1 病例资料

采用病例对照研究，回顾性收集2019年10月至2020年9月从安徽医科大学第一附属医院普外科出院的所有行直肠癌前切除术或保肛手术患者的术前基本信息、手术记录、各项检验报告及术后病理资料，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI) 、有无高血压病史、有无糖尿病病史、肿瘤直径、肿瘤距肛缘距离、是否行新辅助治疗、手术时间、手术方式、肿瘤TNM分期、是否行预防性造口、有无吻合口瘘、术后恢复时间等指标。美国癌症联合会制定的结直肠癌TNM分期(第8版)作为本研究中肿瘤TNM分期的参照标准。所有随访调查的患者均知情同意，且研究已通过本院伦理委员会的批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：① 接受直肠癌前切除术或保肛手术治疗；② 术后病理证实为直肠癌。排除标准：① 并发多种恶性肿瘤；② 复发性肿瘤；③ 术前合并有影响直肠肛门功能评估的病史，如骨盆骨折、慢性便秘、盆腔肿物等；④ 造口未还纳、永久性造口；⑤ 临床资料不完整或缺失。

1.3 排便功能评价

目前国际上使用较广泛的是丹麦教授Bryant团队提出的LARS评分量表，该量表中有5个关于术后排气排便功能的问题，每个问题的答案选项均有对应的分数，根据5个问题的总分将患者的疾病程度分为3个等级：无症状(0～20分)、轻度LARS(21～29分)及重度LARS(30～42分)。本研究采用的是具有良好信效度的汉化版LARS评分表，能较为准确地反映患者术后的肠道功能情况，同时按照距手术的完成时间，依据患者归档病案中的联系方式进行预约复查询问或者电话调查。

1.4 统计学处理

使用IBM SPSS Statistics 23.0软件进行统计分析，定性资料以

n

(%) 表示，组间比较采用χ检验，使用Logistic回归模型进行多因素分析，以

P

<0.05为差异有统计学意义。通过R软件(版本4.0.3)，运用rms程序包构建列线图模型、ROCR程序包绘制模型的ROC曲线，用ResourceSelection程序包对模型进行拟合优度检验(Hosmer-Lemeshow检验)，当

P

>0.05时为模型的拟合优度较高。

2 结果

2.1 LARS发生情况

本研究符合纳入标准的患者共214例，其中男118例，女96例，平均年龄24～87(64.19±10.32)岁，术后行辅助治疗的患者均在其治疗结束至少两周后进行LARS量表评估，避免治疗的副作用影响其LARS的评分。共有99例患者(46.2%)在术后发生LARS，其中轻度59例(59.6%)，重度40例(40.4%)，115例患者(53.7%)术后未发生LARS。

2.2 LARS发生的危险因素分析

根据LARS量表的评分结果，将轻度(21～29分)及重度(30～42分)患者分入LARS组，将无症状患者(0～20分)分入无LARS组，对临床资料进行单因素分析，结果显示手术时间、BMI、肿瘤距肛缘距离、术后恢复时间、新辅助治疗和吻合口瘘的差异有统计学意义(

P

<0.05)，表明与术后LARS的发生相关；而年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、肿瘤直径、手术方式、肿瘤TNM分期、预防性造口的差异无统计学意义，见表1。多因素Logistic回归分析结果显示BMI≥24 kg/m、术后恢复时间≤6个月、肿瘤距肛缘距离≤7 cm、新辅助治疗和吻合口瘘是直肠癌保肛根治术后LARS发生的独立危险因素(

P

<0.05)，见表2。

表1 直肠癌保肛根治术后发生LARS的单因素分析[n(%)]

表2 直肠癌保肛根治术后发生LARS的多因素Logistic回归分析

2.3 列线图模型的建立与评估

依据多因素Logistic回归分析的结果，将数据导入R软件构建列线图风险预测模型，见图1。通过Bootstrap自抽样法对模型进行内部验证，重复抽样1 000次后，计算出的一致性指数(C-index)值为0.750，且校正曲线与理想曲线拟合良好，表明模型的准确度较高，见图2。通过R软件中的函数计算评价模型的拟合优度，结果显示

P

=0.118，表明本研究建立的列线图模型拟合优度良好。在R软件中绘制列线图预测

图1 预测直肠癌保肛根治术后LARS发生风险的列线图模型

图2 列线图模型的校准曲线

模型的ROC曲线，其AUC为0.754(95%

CI

：0.689～0.819)，表明模型的预测价值较高，见图3。

图3 列线图模型的ROC曲线及曲线下面积

3 讨论

国内外多数研究表明LARS的发生率为34%～80%，本研究中LARS的发生率为46.2%，造成这些差异的原因可能是与生活环境、机体对症状的耐受能力以及治疗的实施方法不同等有关。目前，LARS的病因尚不明确，有研究指出其发生可能与肛门内括约肌功能障碍、肛管抑制反射减弱、直肠储量和顺应性降低等有关。现阶段也还没有针对性的措施来治疗LARS，一方面是以经验性治疗来缓解症状，包括药物治疗、盆底康复训练、经肛门灌洗和骶神经刺激等；另一方面，在手术中对有条件的患者采用结肠J型贮袋吻合，该术式被指出可以减轻保肛术后及造口还纳术后大便失禁的症状。

低位肿瘤、新辅助治疗和吻合口瘘已被多篇报道指出是直肠癌保肛根治术后LARS发生的独立危险因素，同时这三种因素之间也相互影响：全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)是目前直肠癌保肛手术的标准原则，因而肿瘤位置越低意味着手术切除范围更广泛，对周围肌肉神经损伤更严重，同时较低的吻合口位置也易导致术后吻合口相关并发症的发生。虽然对局部进展期的中低位直肠癌进行术前放化疗可以降低肿瘤的分期，为保肛提供更多机会，但其毒性反应的影响仍不可忽视：Zhan et al研究表明长、短疗程的新辅助治疗均会增加保肛术后吻合口瘘的发生风险；秦启元 等的研究显示术前放疗会导致肠道功能紊乱，这可能是由于辐射影响了直肠的正常生理运动；另一项研究也指出新辅助治疗联合TME与单纯TME相比，术后具有更高的排便频率。此外，吻合口瘘一旦发生，因为炎症引起的肠壁纤维化增加，会造成吻合口狭窄，即使通过保守治疗恢复，也会导致新直肠的储量降低，从而进一步发生排气排便异常。

超重或肥胖易导致结直肠疾病围手术期并发症(如切口感染、吻合口瘘等)的发生，特别是对于中低位直肠癌的手术，内脏脂肪体积的增加导致原本狭窄的骨盆空间进一步缩小，模糊手术视野，从而增加出血量、延长手术时间。Bohlok et al的研究显示肥胖(BMI≥30 kg/m)是直肠癌术后LARS发生的独立危险因素，其原因可能是高BMI增加直肠癌手术的挑战性，影响包括肠功能障碍在内的术后整体效果。在本研究中，虽然BMI≥24 kg/m的患者术后发生LARS的风险较高，但是纳入的样本量较少，同时不能排除其他危险因素间的相互影响，所以还需要进一步探讨。

对于术后LARS的恢复情况，左芦根 等的研究统计了术后3个月、6个月和12个月的LARS发生率，分别为42.9%、32.5%和20.1%，这与本研究中术后恢复时间>6个月的患者发生风险相对较低的结论一致，提示随着时间的推移，部分患者的症状会有所改善。另外有研究进行了长达10年的随访，指出LARS的发生其实是一种永久性的过程，尤其是发生重度LARS，即使是术后十余年，有些患者的症状依然明显，但是机制尚不明确。所以如果能在术前识别高风险人群、术中注意保护重要的神经和括约肌、术后早期进行临床干预，这对减轻患者症状、促进其恢复都具有重要意义。2018年，Battersby et al提出了首个预测直肠癌前切除术后肠功能障碍严重程度的列线图模型：Pre-Operative LARS score(术前LARS评分)，该模型在训练组和验证组中的C-index值分别为0.615和0.625，可以较好地为患者进行个性化评估，用来辅助临床的治疗。在本研究中，通过对该模型进行多项验证，也表明该模型具有良好的预测性能和临床应用价值。

需要注意的是，本研究也存在一些不足之处：单中心样本量有限，未对术后1年以上的患者进行随访调查以及只采用了一种调查表来评估患者术后肠道功能的情况，这可能会导致某些重要的临床指标未被纳入分析，从而影响列线图模型的准确性。本课题组将会扩大样本量，并联合其他评估术后肠道功能的调查表，进一步探讨LARS的发生发展情况，寻找更好的预防与治疗方案。