慢性萎缩性胃炎的随访研究

李琼慧，许建明，蔡永萍，宋曾光，汪胡根，王亚雷

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)和肠化生(intestinal metaplasia，IM)是胃癌高风险人群，但胃癌检出率差异很大，具有异质性，监测对象和随访间隔尚不统一。近年认为，慢性萎缩性胃炎的临床病理分级与胃癌发生风险之间关系密切，先后提出了“可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估”(operative link for gastritis assessment，OLGA)系统和“可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估”(operative link on gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)系统，认为能够有效判断胃黏膜萎缩的严重程度，并可预测胃癌的发生风险，有助于CAG患者的监测和随访。同时认为，血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)比值(PG ratio，PGR)和胃泌素-17(gastrin-17，G-17)也有助于判断胃黏膜萎缩的范围和程度，被称为“血清学活组织检查”，但临床应用的敏感度和特异性尚不确定。该研究报道了164例具有规范胃镜病理活检资料的萎缩性胃炎随访检查结果，探讨萎缩性胃炎癌变风险，以及胃炎病理分期与血清PGR和G-17检测的关系。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2013—2017年在安徽医科大学第一附属医院消化内镜中心进行内镜检查和病理诊断的慢性萎缩性胃炎资料，将既往内镜诊断为萎缩性胃炎并经病理证实符合腺体萎缩伴或不伴肠化(intestinal metaplasia，IM)、低级别上皮内瘤变(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)的186例患者纳入研究。排除标准为：① 既往有胃癌病史行外科手术或内镜下手术治疗、放化疗的患者；② 因非胃癌行胃部手术的患者；③ 严重的心、肝、肾脏功能不全的患者；④ 凝血功能障碍的患者；⑤ 存在活动性胃肠道出血的患者；⑥ 在4周内有应用过抗生素、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂的患者。该研究方案经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过。

1.2 检查方法

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内镜随访 随访时间是病理确诊为CAG至末次内镜监测之间的时间间隔，随访次数为1～2年/次，至少进行了2次内镜随访，于2018年进行第一次胃镜随访分析。

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术前准备 详细了解患者病史，严格掌握胃镜及活检的适应证和禁忌证，签署知情同意书及诊疗同意书，所有接受胃镜检查的患者晨起空腹，禁食水12 h，检查前10～15 min口服盐酸利多卡因胶浆局部麻醉和链霉蛋白酶去除胃内黏液。

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内镜检查方法 应用窄带成像放大内镜(narrow band imaging magnifying endoscopy，NBI-ME) (GIF-H260Z，日本Olympus公司)，由1名内镜检查经验丰富的高年资医师对随访复查患者进行内镜检查。在内镜检查前，内镜顶端加一个黑色帽，以保持与胃黏膜的足够距离以进行放大观察。在插入胃中之前打开NBI模式，对于可疑病变区域用NBI-ME模式进行检查，同时允许内镜医师使用白光重新检查胃黏膜，记录内镜检查结果。按照新悉尼系统(updated Sydney system)标准活检取材要求，分别用一次性活检钳取胃窦2块(距幽门2～3 cm处胃窦大小弯侧)、胃角1块和胃体2块(胃体中部大小弯侧)的组织，同时对可能或确定存在的病灶另取标本。

1.3 组织学评估

活检标本固定于福尔马林缓冲液，石蜡包埋，切片用苏木精-伊红(HE)染色。根据更新后的悉尼系统以及消化道上皮性肿瘤新国际分类(维也纳分类)进行组织学诊断，由2位对内镜和临床检查结果不知情的胃肠病理学专家按照当代萎缩性胃炎分级和分期标准，对切片进行组织学评估。若结果不一致，则重新评估该病理切片。随后，根据萎缩及肠化生的严重程度和分布进行OLGA系统及OLGIM系统评估，并将其分为5个阶段(0～Ⅳ)。按照胃炎病理分级定义，OLGA Ⅰ～Ⅱ期为胃癌低风险, Ⅲ～Ⅳ期为胃癌高风险；OLGIM 0～Ⅱ期为胃癌低风险，Ⅲ～Ⅳ期为高风险。见表1、2。

表1 慢性胃炎OLGA分期

表2 慢性胃炎OLGIM分期

1.4 检测血清PGR和G-17水平

根据中国早期胃癌筛查流程专家共识意见，对纳入随访复查的萎缩性胃炎进行PGR和G-17的检测。采集大约5 ml的空腹静脉血，通过酶联免疫吸附法(ELISA)(芬兰必欧瀚有限公司提供)测定血清胃蛋白酶原Ⅰ (PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ (PGⅡ)和G-17的水平，并计算PGR(PGR=PGⅠ/PGⅡ)。

2 结果

2.1 萎缩性胃炎随访患者的基础特征

第1次随访纳入186例患者，第2次胃镜监测中，22例患者失访，共计分析164例完成随访患者的资料，年龄29～82(57.48±10.71)岁，男女比例为102/62，所有患者均曾被诊断为胃黏膜萎缩伴或不伴IM、LGIN。19例(11.80%)患者有胃癌家族史；78例(47.56%)患者幽门螺杆菌阳性，其中63例(38.41%)患者根除治疗后转阴。平均随访时间为(4.2±3.3)年，并在随访期间至少进行了2次内镜随访。

2.2 萎缩性胃炎OLGA及OLGIM分期

患者在末次内镜监测时OLGA及OLGIM各阶段的分布如表3、4所示。不同OLGA分期以及OLGIM分期患者在性别构成方面差异无统计学意义。但随着年龄增大，OLGA分期(

F

=1.95，

P

<0.05)及OLGIM分期(

F

=1.51，

P

<0.05)增高。

表3 内镜监测时OLGA阶段的患者例数统计

表4 内镜监测时OLGIM阶段的患者例数统计

2.3 血清PGR和G-17

在164例随访检查的萎缩性胃炎患者中，116例患者在同期进行了PGR和G-17检测。与OLGA分期低风险组相比，高风险组中G-17增加，PGI及PGR降低，差异有统计学意义(

P

<0.05)；与OLGIM分期低风险组相比，高风险组中G-17增加，PGI及PGR降低，差异有统计学意义(

P

<0.05)。PGⅡ在OLGA风险分期及OLGIM风险分期中差异无统计学意义。见表5。

表5 血清PG检验与OLGA及OLGIM分期系统之间的关系

2.4 随访期间胃癌检出情况

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胃癌检出情况 在164例萎缩性胃炎胃镜随访中，除了按照新悉尼标准活检取材要求以外，对肉眼可见胃黏膜病变同时进行靶向活检，检出胃癌6例(3.65%)。其中，5例为早期胃癌，1例为进展期胃癌。平均年龄为(73.5±10.74)岁，其中男性4例(60%)，女性2例(40%)。所有癌变患者均为广泛胃黏膜萎缩，平均随访时间为(4.2±3.3)年，萎缩性胃炎患者中每年胃癌和高级别上皮内瘤变的发生率为0.58%。5例早期胃癌患者均顺利实施内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗，切缘无残留癌，淋巴结无癌肿累及。见表6。

表6 早期胃癌病变的位置及OLGA分期和OLGIM分期情况

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萎缩性胃炎胃癌发生风险的COX回归分析 将单因素分析中具有统计学差异的变量纳入COX回归模型进行多因素回归分析, 结果显示与萎缩性胃炎患者相比，萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变患者[

HR

：4.73(2.26～16.88)，

P

<0.05]以及年龄大于60岁的患者[

HR

:14.9(8.61～17.23)，

P

<0.05]胃癌危险性明显增高,见表7。以上结果表明，年龄大于60岁，萎缩伴低级别上皮内瘤变患者为萎缩性胃炎发生GC的危险因素。

表7 多变量COX回归分析中164例患者进展为GC和/或HGIN的危险因素

3 讨论

萎缩性胃炎是癌前状态，但是有关其病变程度、自然病程及其监测策略仍然有着很大争议。为了反映胃炎患者的胃黏膜萎缩程度和范围，有利于胃癌风险分层，2005年国际萎缩研究小组提出针对胃黏膜萎缩程度及范围的分期、分级标准，即OLGA分期系统。为了提高病理医师间诊断一致率，2010年又提出根据胃黏膜肠化生的OLGIM分期系统。此外，血清PGⅠ、Ⅱ以及G-17的检测可能有助于判断有无胃黏膜萎缩及程度。近期发表的源于国内的一项研究显示，血清学PGR检测与病理OLGA分期相结合，对于判断萎缩的严重程度更有价值，需要进一步研究加以证实。该研究结果表明, OLGA和OLGIM分期高风险组中G-17增加，PGI及PGR降低，差异有统计学意义(

P

<0.05)。提示二者结合使用，有利于识别胃癌高危患者(OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期)，可更精确地预测胃癌风险，有助于早期诊断和预防。

Rugge et al对93例慢性胃炎进行了12年的随访，发现绝大部分OLGA 0～Ⅱ期患者的胃炎分期维持不变，而癌变均发生在OLGA Ⅲ、Ⅳ期的群体中。该研究在164例随访研究中结果提示，检出的6例胃癌的萎缩性胃炎背景黏膜均为OLGA和OLGIM Ⅲ期或Ⅳ期，与Rugge et al研究一致。证实随着萎缩性胃炎程度加重，癌变风险增加，需要密切随访高危人群。近期源于国内一项回顾性研究长期随访期间萎缩性胃炎研究报道，萎缩性胃炎患者中每年胃癌和高级别上皮内瘤变的发生率为0.53%。该随访研究表明，萎缩性胃炎患者中每年胃癌和高级别瘤变的发生率为0.58%；多变量COX回归分析显示，年龄大于60岁，萎缩伴低级别上皮内瘤变为萎缩性胃炎发生胃癌的危险因素，需要缩短胃镜随访的间隔，建议每1～2年复查高清胃镜。与国内上述研究比较，该文的特色是在随访的后期采用基于胃炎新悉尼系统的要求取5块标本，评价OLGA和OLGIM分期与癌变率的关联性，但尚没有根据OLGA和OLGIM分期针对高风险人群继续进行随访观察。近期欧洲长期大宗病理的随访研究首次证明，在Ⅲ～Ⅳ期胃炎患者中发现了肿瘤性病变，建议对Ⅲ-Ⅳ期高风险人群随访间隔2年。因而，本研究发现的Ⅲ～Ⅳ期高风险人群可作为今后继续重点随访检测的对象，为后继的研究奠定了胃癌早期诊断和预防的基础。