阿尔茨海默病灰质体积改变的性别差异及其与认知损害的相关性

罗时磊，李晓舒，朱婉秋，高子雯，朱佳佳，王海宝，田仰华，周珊珊，余永强

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种常见的神经系统退行性疾病，以认知功能进行性损害为特征。遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是患者存在认知能力下降，但尚未达到痴呆标准，进展为AD的概率大，被认为是AD的前期阶段。流行病学数据显示，女性的AD患病率明显高于男性，约占总体的2/3。一项大型的尸检研究也提示，女性AD患者的整体病理改变要重于男性，尤以神经原纤维缠结为主。且在aMCI到AD的进程中，女性认知功能的下降速度要快于男性。尽管诸多临床及流行病学的证据已经显示了AD发生发展中存在着性别差异，但目前性别差异方面的脑影像研究还没有得到足够的关注，在阿尔茨海默病进程中，脑灰质萎缩模式究竟存在着怎样的性别差异，目前尚无定论，该研究通过比较男女在AD不同阶段的脑灰质萎缩情况，来探究是否存在与性别有关的差异脑区，旨在为后续的纵向研究及功能研究提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2017—2020年就诊于安徽医科大学第一附属医院记忆障碍门诊的AD患者88例，其中男性37例，女性51例。入组标准：患者和知情者有记忆减退的主诉；符合美国神经病学、言语障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA) 诊断标准中的很可能诊断为AD者；简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)评分<24分；临床痴呆评定量表(clinical dementia rating,CDR)评分>0.5。排除标准：其他类型痴呆；合并其他精神障碍或药物、酒精依赖者；近1年内有过严重感染或经历手术者。aMCI患者84例，其中男性40例，女性44例，入组标准根据Petersen et al在1999年提出的MCI诊断标准及NIA/AA提出关于AD源性MCI的诊断标准：本人和知情者有记忆减退的主诉；存在记忆减退的客观证据(记忆功能评分在匹配组分值 1.5 标准差以下)；其他认知域认知功能正常；患者日常独立生活能力尚保留，ADL评分<23分；记忆虽有减退，但尚未达到DSM-Ⅳ痴呆诊断标准，MMSE 评分>24 分，CDR评分为0.5分。排除标准：同AD。健康对照(healthy controls，HC)组79例，其中男性34例，女性45例，健康对照为同期招募于邻近社区的志愿者或患者配偶，入组标准：既往无精神、认知和执行功能障碍史；无精神疾病家族史；无严重躯体疾病；无脑外伤、脑卒中、药物服用及长期大量饮酒史，MMSE评分≥26分，CDR评分0分，各项认知域认知功能正常。该研究通过安徽医科大学伦理委员会的批准，所有被试均知情同意。

1.2 仪器和设备

采用美国GE Discovery 750w 3.0T超导全身MRI扫描仪，24通道头颈联合线圈，扫描前嘱被试闭目清醒，保持身体静止，并以海绵垫固定头部，扫描获得常规 T1WI、T2WI、FLAIR 图像，以排除脑器质性疾病。矢状位3D T1采用脑容积序列扫描，TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，TI 450 ms，矩阵256×256，FOV 25.6 cm×25.6 cm，层厚 1 mm，间隔0，扫描188层，扫描时间4 min 56 s。

1.3 图像预处理

采用优化的基于体素形态学测量方法，使用Mricron软件里的dcm2nii插件对原始图像进行格式转换，用VBM8软件对结构相进行组织分割，将全脑图像分割成灰质、白质、脑脊液三个部分。并对图像进行仿射变换及非线性变换，采用DARTEL算法进行空间配准，采用非线性调制方法将密度转化为体积，得到相对灰质体积图，再利用SPM12软件进行图像平滑，平滑核选择全宽半高8 mm高斯核。

2 结果

2.1 人口统计学与背景资料统计结果

AD、aMCI及HC组间年龄、性别组成差异无统计学意义，AD、aMCI及HC组三组间MMSE评分差异有统计学意义，表现为aMCI和AD组评分明显低于健康对照组，且三组组别和性别存在交互作用，表现为aMCI组男性和女性MMSE评分大致相仿，而AD组女性MMSE得分更低(

P

<0.05)。组间教育年限、颅内总体积差异有统计学意义，后续的分析中已将其作为协变量回归。见表1。

2.2 AD不同阶段脑灰质萎缩的性别差异

体素水平的双因素方差分析的结果显示，组别和性别存在交互作用，差异脑区包括右侧颞极、右侧眶部额下回、右侧颞中回、双侧前扣带回、右侧中扣带回。控制全脑颅内总体积后，HC组男性及女性在右侧颞极、右侧颞中回灰质体积大致相仿，女性在右侧眶部额下回、双侧前扣带回及右侧中扣带回灰质体积大于男性，aMCI阶段男性及女性在右侧颞极、右侧眶部额下回、右侧颞中回、右侧中扣带回的灰质体积大致相仿，女性在双侧前扣带回的灰质体积大于男性，而在AD阶段女性的灰质体积均明显小于男性(

P

<0.05)。各差异脑区蒙特利尔神经研究所(montreal neurological institute，MNI)标准空间坐标及交互图见表1、图1。AD、aMCI及HC组三组组别的主效应差异有统计学意义(

P

<0.05，团块水平

FWE

校正)，具体表现为相对于HC组，AD组在双侧海马、双侧海马旁回、双侧内嗅皮质、双侧楔前叶、双侧前扣带回及双侧颞叶、额叶存在广泛的脑灰质萎缩，aMCI组在双侧海马、海马旁回、右侧颞中回、右侧颞上回存在着灰质萎缩。见图2、表2。

表1 人口统计学和背景资料

图1 存在交互作用差异脑区位置和交互图A：AD进程中脑灰质萎缩存在性别差异的脑区(蓝色区域)；B：右侧颞中回灰质提值交互图；C：右侧眶部额下回灰质提值交互图；D：右侧颞中回灰质提值交互图；E：双侧前扣带回灰质提值交互图；F：右侧中扣带回灰质提值交互图

图2 AD、aMCI及HC组三组组间灰质体积差异脑区A：双因素方差分析三组组别的主效应；B：AD组与HC组相比灰质体积萎缩的脑区；C：aMCI组与HC组相比灰质体积萎缩的脑区

表2 AD、aMCI、HC组灰质体积的改变存在组别和性别交互作用的脑区

2.3 相关分析

将aMCI和AD组合并，依据性别分为两组，相关分析结果显示：女性患者组MMSE评分与五个差异脑区灰质体积均成正相关(

P

<0.05)，脑区和相关系数分别为右侧颞极(

r

=0.434)，右侧眶部额下回(

r

=0.435)，右侧颞中回(

r

=0.651)，右侧前扣带回(

r

=0.452)，右侧中扣带回(

r

=0.474)；男性患者组MMSE评分与右侧颞中回灰质体积呈正相关(

r

=0.265,

P

=0.020)。见表3。按组别进一步分组后，相关分析结果显示女性AD组MMSE评分与右侧颞中回灰质体积呈正相关(

r

=0.327，

P

=0.019)，男性aMCI组MMSE评分与右侧颞中回灰质体积呈正相关(

r

=0.419，

P

=0.007)。见图3。

表3 存在交互作用的差异脑区的灰质体积与患者组(aMCI和AD两组合并后)不同性别间MMSE得分的相关性

图3 不同组别间相关结果散点图A：女性AD组MMSE得分与右侧颞中回灰质体积呈显著正相关；B：男性aMCI组MMSE得分与右侧颞中回灰质体积呈显著正相关

3 讨论

在正常老化过程中，灰质体积整体是呈线性下降趋势，有研究表明男性的下降幅度较女性更大，而在aMCI和AD中关于脑萎缩性别差异的研究则比较少，且存在一定的争议。本研究通过比较不同阶段AD男性和女性脑灰质萎缩模式的差异，发现性别和AD、aMCI及HC组三组组别存在交互效应，差异脑区集中于右侧颞极、右侧眶部额下回、右侧颞中回、左右侧前扣带回、右侧中扣带回，主要表现为上述区域HC及aMCI阶段女性灰质体积与男性相仿或略高于男性，而在AD阶段女性灰质体积均明显低于男性，提示女性在AD的疾病进程中有着更严重的脑灰质萎缩。

前扣带回是边缘系统的组成成分,与人类认知执行、情绪处理等脑功能活动密切相关，是大脑信息处理和调节的重要场所，一项关于主观记忆障碍的神经影像学标志物性别差异的研究显示，男性患者前扣带皮层表现出更高的淀粉样蛋白负荷，表明在AD的病理生理过程中男性比女性有着更强的抗疾病能力。本研究显示，在HC及aMCI组中女性双侧前扣带灰质体积略高于男性，但在AD组则明显低于男性，说明女性AD患者在该区域的萎缩更加明显，提示前扣带皮层可能易受性别因素影响。中扣带回的灰质萎缩也表现出同样的性别差异，其与前扣带皮层共同参与突显网络的组成，是突显网络的重要节点，在决策的制定及行为应答方面起重要作用，女性AD患者该脑区灰质体积的萎缩更明显，或将影响其功能及相互之间的联系，进而造成认知的差异。

颞中回参与多种高级的认知过程，包括语言和语义记忆处理等，正常衰老过程中，女性的语言记忆能力优于男性，且这种优势一直持续到aMCI阶段，既往关于AD认知下降的性别差异研究则显示，女性在语言记忆和词语流畅性方面的得分都要低于男性，表明女性在AD中语言能力受损更严重。该研究显示，在HC及aMCI组中，男性及女性颞中回的灰质体积大致相仿，但在AD阶段女性灰质体积明显小于男性，且女性AD患者及男性aMCI患者在该区域的灰质体积和MMSE评分呈正相关。这可能是女性在aMCI阶段仍保持优势，但在AD阶段语言能力受损较男性严重的潜在机制。额叶作为大脑发育中最高级的部分，与运动、语言、计划、执行、记忆、注意、情感、人格均息息相关，Lin et al研究表明额下回能通过功能的增加来延缓AD相关的病理生理改变对记忆和认知的影响。该研究显示，在AD阶段，女性在右侧眶部额下回灰质体积萎缩程度高于男性，结构是功能的基础，这就预示着女性在该区域的代偿功能的减弱，从而导致女性认知功能下降更加明显。

值得注意的是，本研究的相关性分析结果表明，存在交互作用脑区的灰质体积在女性患者组中与MMSE评分均存在显著的正相关，说明这些区域的灰质萎缩与认知的下降密切相关，且在女性组中表现的更为明显。在AD阶段，女性患者脑萎缩程度更高，MMSE整体认知得分更低，两者间呈现显著的正相关。因此，本研究证实了相较于男性AD患者而言，女性AD患者更严重的脑萎缩与女性患者更差的认知密切相关。

该研究着重分析了AD、aMCI及HC组三组组别和性别的交互效应，结果显示女性AD患者在右侧颞极、右侧眶部额下回、右侧颞中回、左右侧前扣带回及右侧中扣带回的萎缩程度均比男性明显，且这些脑区与更低的认知得分密切相关，说明在AD进程中脑结构萎缩方面存在着明显的性别差异，这些结构的差异可能导致认知下降在性别间的表现不同，这为后续的纵向研究或功能及网络研究提供了依据。