18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描代谢体积参数在非小细胞肺癌中的应用进展

田春燕，程刚

重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆4000160

肺癌是全球较为常见的肿瘤之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的85%。F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描（F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，F-FDG PET/CT）是结合解剖和代谢信息的核医学成像手段，在NSCLC的诊疗中得到了广泛应用。PET/CT从病灶中提取的半定量或定量参数，能够反映肿瘤的生物学行为，为临床提供肿瘤特异性信息。现阶段最常使用的代谢参数是最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUV），但SUV代表的仅是病灶的单个最高体素值，并不包含肿瘤的空间特征和行为，且不能全面地反映肿瘤的负荷。肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）是指有较高代谢活性的肿瘤组织体积，通常是由机器按照规定的阈值自动计算出感兴趣区内的病灶体积。病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）是 指MTV 与病灶 平均摄取值（mean standardized uptake value，SUV）的乘积，以上两者均为基于体积测量的代谢指标，近年来也逐渐得到更多的关注，规范化地使用代谢体积参数对临床指导NSCLC 的诊疗具有重要意义。本文就F-FDG PET/CT 代谢体积参数在NSCLC 中的应用进展进行综述。

1 18F-FDG PET/CT 代谢体积参数与NSCLC 生物学特性的关系

PET/CT 是功能显像的代表，F-FDG 是葡萄糖代谢的显像剂，其在体内的分布可以很好地反映体内细胞对葡萄糖的摄取情况，F-FDG 与葡萄糖类似，同样依靠葡萄糖转运蛋白进入细胞。相关研究发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）能够通过降低葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter type 1，GLUT1）的表达降低F-FDG 的摄取。姜阳等对105 例NSCLC 患者进行回顾性分析，结果发现

EGFR

突变组的MTV、TLG 均低于

EGFR

野生型组；多因素分析结果提示，MTV 是

EGFR

突变的独立预测因子之一。Yang 等对200 例肺腺癌患者的代谢参数及临床资料进行分析，结果发现

EGFR

突变组的MTV 值低于

EGFR

野生型组（8.31 cm

vs

14.24 cm，

P

=0.025）。Li 等联合F-FDG PET/CT 代谢参数及放射组学特征构建了一个NSCLC 患者

EGFR

突变的预测模型，其选择的参数也包含MTV 和TLG。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一种强力的致癌基因，与肿瘤细胞的增殖、分化、生长等密切相关。Ruan 等回顾性分析了699 例接受

ALK

基因检测的NSCLC 患者的临床资料及PET/CT 代谢参数，结果发现低原发灶TLG（﹤101.8 g）是

ALK

融合的独立预测因子之一，并且联合原发灶SUV、年龄、吸烟史、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平得到的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）预测

ALK

状态的曲线下面积为0.873。由此可以推测

ALK

融合突变可能会引起肿瘤细胞糖代谢的改变，但其中的机制尚不明确，因而仍需更多的研究予以证实。

甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）可以在部分肺癌组织中表达，与其分化程度相关，可作为肿瘤患者的预后因子之一。Ooi等研究发现，TTF-1 阳性NSCLC 患者的SUV、SUV、MTV 和TLG 均较低。Zhou 等研究也发现，TTF-1 阳性肺腺癌患者的MTV 更低，同时该研究还发现核仁磷酸蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）高表达的肺腺癌患者的TLG 更高。TTF-1、NPM1 改变代谢参数的机制目前尚未明确，因而仍有待进一步研究。

2 代谢体积参数在预测NSCLC 患者淋巴结转移中的作用

淋巴结转移是NSCLC 常见的转移途径之一，淋巴结转移情况是NSCLC 病情评估的重要组成部分，可影响NSCLC 治疗方式的选择及预后评估。CT 是目前临床上用于评估淋巴结转移最常用的影像学手段，通常以淋巴结短径≥1 cm、淋巴结密度、增强后是否强化来评估转移，但是这些解剖学特点提供的信息有限，PET/CT 还能从代谢的角度进一步分析，以提高诊断的准确性。张礼平等对167例NSCLC 患者手术清扫出的731 组淋巴结数据进行分析，对比了F-FDG PET/CT 与增强CT 对淋巴结转移的诊断效能，结果发现F-FDG PET/CT诊断淋巴结转移的灵敏度、特异度、准确度均高于增强CT，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。

F-FDG PET/CT 在判定淋巴结良恶性中同样具有一定的局限性，部分恶性淋巴结并不会出现PET摄取增高，相关研究发现，PET/CT 阴性的隐匿性淋巴结转移发生率为14%～19%。肺癌的淋巴结转移是一个复杂的过程，通常与肿瘤原发灶的部分生物学特性相关，因此可以通过对原发灶的评估预测NSCLC 的淋巴结转移。F-FDG PET/CT 对NSCLC 原发灶评估预测淋巴结转移使用最多的参数是SUV，且原发灶SUV越大，淋巴结转移的发生率越高。代谢体积参数与肿瘤负荷密切相关，在NSCLC淋巴结转移的评估中也具有重要作用。

李雪蓉等对56 例NSCLC 患者进行研究，根据是否存在淋巴结转移将患者分为两组，结果发现两组患者的原发灶TLG、MTV 比较，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）；同时ROC 曲线分析结果显示，TLG=40.58 g 是预测淋巴结转移的界值，并且TLG 的ROC 曲线下面积为0.939（

P

﹤0.01）；MTV=10.37 cm是预测淋巴结转移的界值，并且MTV 的ROC 曲线下面积为0.669（

P

﹤0.05）。Chang 等回顾性研究了506 例肺浸润性腺癌患者，结果发现淋巴结转移患者的MTV、TLG 更高，采用MTV、TLG诊断淋巴结转移的ROC 曲线下面积分别为0.843、0.835。Dejima 等对142 例接受右肺上叶切除术及淋巴结清扫的NSCLC 患者进行评估，采用其治疗前的PET/CT 检查评估右上肺淋巴结转移，该研究为了减少部分容积效应对TLG 的影响，采用高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）计算体积，通过PET 测定SUV，得出改良后TLG 诊断淋巴结转移的ROC 曲线下面积为0.89，具有优秀的诊断效能。原发灶的代谢参数在隐匿性淋巴结转移的诊断上具有重要价值。Kim 等回顾性分析了63例肺鳞状细胞癌患者术前的PET/CT 资料及术后病理检查结果，发现63 例患者中，12 例患者发生隐匿性淋巴结转移，通常这些患者具有较高的MTV、TLG；多因素分析发现，MTV 是发生淋巴结转移的独立预测因子。Ouyang 等针对157 例临床诊断为N期肺腺癌患者的研究也发现，发生淋巴结转移患者的MTV、TLG 均更高，ROC 曲线得到的最佳截断值分别为6.37 cm、44.13 g；并且研究还发现，通过血池SUV 校正的TLG 是隐匿性淋巴结转移的最佳预测指标。Wang 等运用放射组学特征及PET/CT 信息构建了一个预测隐匿性淋巴结转移的模型，纳入模型的指标包括MTV，由此可见代谢体积参数在NSCLC 淋巴结转移诊断中的潜力，但关于PET/CT 诊断淋巴结转移的研究目前仍较少，可考虑收集更多的样本，构建一个预测效能更佳的风险模型，并设计前瞻性的研究对其进行验证。

3 代谢体积参数在NSCLC 预后评估中的作用

随着NSCLC 个体化治疗管理的不断发展，针对患者预后评估的危险分层尤为重要，目前临床上发现许多因素与NSCLC 的预后有关，例如年龄、吸烟史、病理类型、基因状态、TNM 分期、临床分期以及CT 肺结节的大小、形状、密度等。FFDG PET/CT 代谢体积参数在多种肿瘤（如淋巴瘤、鼻咽癌等）中被证实为独立于其他因素的预后影响因子，是否可以将代谢体积参数作为潜在的预后指标也受到学者的关注。

郑庆中等对116 例NSCLC 患者进行了回顾性分析，多因素分析显示，MTV（HR=8.152，

P

﹤0.05）和TLG（HR=3.964，

P

﹤0.05）均是影 响NSCLC 患者无进展生存期的独立危险因素，且MTV（HR=5.105，

P

﹤0.05）是影响NSCLC 患者总生存期的独立危险因素。由于治疗方式及临床分期不同会对预后结果造成影响，因而大部分研究对临床分期及治疗方式进行了一定的限制。Hyun等回顾性分析了529 例临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的NSCLC 患者，测量患者术前PET/CT 原发灶的代谢参数，包括SUV、MTV、TLG。单因素分析结果显示，低MTV（≤16 cm）组的总生存率为89.0%，而高MTV（﹥16 cm）组仅为66.7%；低TLG（≤70 g）组的总生存率为90.3%，而高TLG（﹥70 g）组仅为66.0%。多因素Cox 分析发现，MTV 每增加1 倍，死亡风险增加1.14 倍，复发风险增加1.11 倍；TLG每增加1 倍，死亡风险增加1.12 倍，复发风险增加1.10 倍。Hyun 等另一项研 究分析 了194 例接受手术治疗的临床分期为Ⅲ期的NSCLC 患者，结果发现，MTV 每增加1 倍，死亡风险增加1.27 倍；TLG 每增加1 倍，死亡风险增加1.22 倍。同时在生存状态相关的ROC 曲线分析中，MTV、TLG 较SUV更能预测患者的生存状态。Park 等则将研究对象缩小为I期NSCLC 患者，所有入组的248例患者均在行F-FDG PET/CT 后进行手术切除病灶及淋巴结清扫，多因素Cox 风险回归分析发现，高TLG（﹥13.76 g）患者的死亡风险是低TLG（≤13.76 g）患者的3.159 倍。对于未能接受手术的晚期NSCLC 患者，Yıldırım 等纳入110 例晚期（Ⅲ～Ⅳ期）NSCLC 患者，所有患者在PET/CT 后均接受放化疗，多因素Cox 比例风险回归模型发现，仅低TLG（≤225.7 g）是晚期NSCLC 患者总生存期的独立预测因素（HR=7.716，

P

﹤0.05）。Moon 等研究对234 例化疗前接受PET/CT 检查的Ⅳ期肺腺癌患者进行分析，多变量Cox 比例风险回归模型显示，低TLG 是Ⅳ期肺腺癌患者无进展生存期（HR=1.39，

P

﹤0.05）及总生存期（HR=1.65，

P

﹤0.05）的重要独立预测因子。Sharma 等对60 例经活检证实并计划进一步接受铂类化疗的NSCLC 患者进行前瞻性研究，所有患者治疗前均行PET/CT 检查，对患者的总生存情况进行随访，单因素分析结果显示，高MTV（﹥120 cm）、高TLG（﹥200 g）NSCLC 患者较 低MTV、低TLG 患者的死亡风险比分别为3.64、3.35，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）；多因素分析结果显示，MTV 是NSCLC 患者总生存期的独立预测指标。上述研究表明，代谢体积参数的值越高，患者的预后相对越差，但目前大部分相关研究均为单中心、小样本研究，仍需要多中心、前瞻性的临床试验进一步规范化F-FDG PET/CT 代谢体积参数在NSCLC 预后评估中的应用。

4 新型体积相关代谢参数

图像的纹理分析是了解图像灰度空间分布模式的数学统计方法，也是分析肿瘤异质性的新手段，二阶及更高阶的纹理特征也被逐渐应用于临床评估。变异系数（coefficient of variation，COV）是一种体现肿瘤异质性的PET 参数，定义为SUV标准差与SUV 平均值的比值，在临床中容易获得，不需要专业的软件计算。Pahk 等使用COV 评估NSCLC 的N转移，发现原发灶COV﹥41.9 的患者更容易发生N转移（AUC=0.84）。此外，基线COV与治疗后COV 变化对治疗效果及预后情况的评估也具有重要作用。代谢异质性因子（heterogeneity factor，HF）也是提供肿瘤异质性信息的指标，其通过线性回归分析，以40%～80%SUV代谢体积-阈值函数的导数。已经有研究将HF 应用于乳腺癌、子宫内膜癌等肿瘤的评估中，Ouyang 等将HF应用于临床分期为N期的NSCLC 患者，结果发现HF 是预测鳞状细胞癌患者隐匿性淋巴结转移的潜在指标。

在恶性肿瘤的发展过程中，部分区域会出现供氧限制，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的表达会在这些部分增加，通过上调缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的表达，使糖酵解增加。由此推测是否可以通过肿瘤内部糖代谢情况评估PD-L1 的表达、代谢体积与形态体积的比（the ratio of metabolic to morphological lesion volumes，MMVR），MMVR=（MTV/肿瘤形态体积）×100%。Jreige 等研究发现，MMVR 与肿瘤的PD-L1 表达呈负相关，低MMVR 与抗PD-L1 更好的疗效有关，可见MMVR 可能会成为用于指导临床抗PD-L1 治疗的潜在指标。

5 小结

综上所述，F-FDG PET/CT 代谢体积参数MTV、TLG 可能与部分肿瘤的生物学特性相关，同时还可以作为评估NSCLC 患者分期及预后的重要指标。对于体积参数的确定，勾画感兴趣区域尤其重要，不同的阈值使MTV、TLG 的计算方式出现一定的差异，在一定程度上限制了体积参数在临床中的进一步应用。目前亟需更多前瞻性、多中心的更大样本的分析，以确定不同类型NSCLC 患者的阈值。此外，更多新型的与体积相关的FFDG PET/CT 参数的使用也体现PET/CT 在NSCLC中良好的应用前景。