难治性抑郁症病人血浆非酶类抗氧化物和甲状腺激素水平分析

牛静 潘惟华 王克 曾波涛

[摘要] 目的 探討难治性抑郁症（TRD）病人血浆非酶类抗氧化物和甲状腺激素水平的特点和意义。

方法 选择2017年6月—2019年12月在青岛市精神卫生中心住院的70例非难治性抑郁症（NTRD）病人（NTRD组）、50例TRD病人（TRD组）以及青岛市市立医院查体中心的66例健康体检者（对照组）作为研究对象。检测并比较各组血浆非酶类抗氧化物（尿酸、清蛋白和总胆红素）以及甲状腺激素（游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH））的水平。并用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）进行临床评估，用公认认知成套测验进行认知功能评估。

结果 TRD组血尿酸水平显著高于NTRD组（F=2.685，P<0.05）;TRD组和NTRD组血浆清蛋白水平显著低于对照组（F=9.761，P<0.01），总胆红素水平也显著低于对照组（F=3.891，P<0.05）。TRD组血FT3水平显著低于NTRD组和对照组（F=5.562，P<0.05）;TRD组和NTRD组血FT4水平显著高于对照组（F=141.632，P<0.01）。TRD组病人血FT4水平与HAMD总分呈显著正相关（r=0.330，P<0.05），TSH水平与信息处理速度得分呈正相关（r=0.295，P<0.05），FT3水平与词语学习、工作记忆呈正相关（r=0.336、0.360，P<0.05）。

结论 TRD病人血浆非酶类抗氧化物和甲状腺激素水平存在异常;血浆尿酸、FT3水平可能是识别TRD的生物学指标。

[关键词] 抑郁症，难治性;抗氧化剂;甲状腺激素类;认知

[中图分类号] R749.41

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2021）05-0746-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.100

[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210510.1131.006.html;2021-05-10 17：51：32

PLASMA LEVELS OF NON-ENZYME ANTIOXIDANTS AND THYROID HORMONES IN PATIENTS WITH TREATMENT-

RESISTANT DEPRESSION

NIU Jing， PAN Weihua， WANG Ke， ZENG Botao

（Department of Clinical Psychology of Qingdao Mental Health Center， Qingdao University， Qingdao 266034， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the features and significance of plasma levels of non-enzyme antioxidants and thyroid hormones in patients with treatment-resistant depression （TRD）.

Methods A total of 70 patients with non-TRD and 50 patients with TRD who were hospitalized in Qingdao Mental Health Center from June 2017 to December 2019 were enrolled as NTRD group and TRD group， respectively， and 66 healthy individuals who underwent physical examination in Physical Examination Center of Qingdao Municipal Hospital during the same period of time were enrolled as control group. The three groups were compared in terms of the plasma levels of non-enzyme antioxidants （uric acid， albumin， and total bilirubin） and thyroid hormones （free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， and thyroid stimulating hormone （TSH））. Hamilton Depression Scale （HAMD） and Hamilton Anxiety Scale （HAMA） were used for clinical evaluation， and well-proven cognitive tests were used to evaluate cognitive function.

Results The TRD group had a significantly higher level of serum uric acid than the NTRD group （F=2.685，P<0.05）; compared with the control group， the TRD group and the NTRD group had significantly lower plasma levels of albumin （F=9.761，P<0.01） and total bilirubin （F=3.891，P<0.05）. The TRD group had a significantly lower plasma level of FT3 than the NTRD group and the control group （F=5.562，P<0.05）， and the TRD group and the NTRD group had a significantly higher plasma level of FT4 than the control group （F=141.632，P<0.01）. In the TRD group， the plasma level of FT4 was positively correlated with the total score of HAMD （r=0.330，P<0.05）， the level of TSH was positively correlated with the score of information processing speed （r=0.295，P<0.05）， and the level of FT3 was positively related with verbal learning and working memory （r=0.336，0.360;P<0.05）.

Conclusion TRD patients tend to have abnormal plasma levels of non-enzyme antioxidants and thyroid hormones， and the plasma levels of uric acid and FT3 may be used as the biological indicators for identifying TRD.

[KEY WORDS] depressive disorder， treatment-resistant; antioxidants; thyroid hormones; cognition

抑郁症是常见的精神障碍，具有高患病率、高复发率、高致残率及高自杀率等特点。近年来许多学者提出“难治性抑郁症”（TRD）的概念[1]，即符合国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁发作的诊断标准，在病人依从性良好的情况下，经过2种或2种以上不同类型的抗抑郁药物足剂量、足疗程（≥6周）治疗后无效或疗效甚微（减分率≤50%）的抑郁症[1-2]。自由基氧化应激损伤学说是近年来研究的热点，有学者认为氧化应激在难治性抑郁障碍发病机制中的作用至关重要[3-4]。人体的抗氧化防御系统包括酶类抗氧化剂和非酶类抗氧化剂，血浆清蛋白、尿酸、胆红素是常见的血浆非酶类抗氧化剂[5]，其水平可以间接反映机体是否存在氧化应激损伤。有研究发现，TRD病人甲状腺激素水平存在异常[6]。目前，TRD病人甲状腺激素和氧化应激之间的具体关系尚不明确。本研究旨在通过对TRD病人的甲状腺激素、非酶类抗氧化物水平和认知功能进行分析，探讨TRD病人血浆非酶类抗氧化物和甲状腺激素水平的特点及其与临床认知指标的关系，以期为临床工作中该病的诊断和治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2017年6月—2019年12月，选择在青岛市精神卫生中心住院的50例TRD病人（TRD组）、70例非难治性抑郁症（NTRD）病人（NTRD组）以及青岛市市立医院查体中心的66例健康体检者（对照组）作为研究对象。TRD组入组标准：①年龄25～65岁;②符合ICD-10抑郁发作诊断标准，已经使用过2种或2种以上抗抑郁药物足剂量、足疗程（已经达到治疗剂量6周以上）治疗无效或疗效甚微;③汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分在17分以上;④病人及其家属知情同意。NTRD组入组标准：①年龄18～65岁;②符合ICD-10抑郁发作诊断标准，目前使用1种抗抑郁药物维持治疗;③处于病情稳定的维持治疗期，HAMD评分在入院时>17分。TRD组和NTRD组排除标准：①存在严重肝肾疾病或者其他躯体疾病者;②双相障碍病人;③接受过甲状腺素治疗的病人;④酒依赖或有吸毒史者;⑤孕妇或哺乳期妇女。对照组入组标准：①无严重躯体疾病及遗传性疾病;②年龄25～65岁;③无精神疾病史及精神疾病家族史。对照组排除标准：①妊娠或哺乳期妇女;②入组前4周使用过药物、乙醇或其他精神活性物质者。本研究经青岛市精神卫生中心伦理委员会审批通过（批准号20160315），所有研究对象均自愿签署知情同意书。

TRD组和NTRD组间年龄、病程比较差异有统计学意义（F=6.582，t=2.020，P<0.05），其他指标差异无统计学意義（P>0.05）。见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估工具及方法 由两名经过专业培训的精神科主治医师对所有研究对象进行一般资料的收集，包括性别、年龄、病程、受教育年限、HAMD和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，并进一步确定NTRD组和TRD组病人的诊断和用药情况是否符合分组标准。①HAMA：量表由HAMILTON于1959年编制，是评估焦虑症状的权威工具，其信度和效度均良好可靠[7]。②HAMD：由HAMILTON于1960年编制，是临床上评定抑郁状态时应用最为普遍的量表[8]。

1.2.2 生化指标检测方法 血液样本采集前病人需清淡饮食，不食用富含嘌呤的食物。于第2天清晨采集空腹静脉血5 mL，置于EDTA抗凝管中送至我院生化实验室。检测方法：血浆尿酸水平采用PURO-PAP法测定，清蛋白采用溴甲酚绿法测定，总胆红素采用氧化法测定，甲状腺激素采用放射免疫分析法测定。

1.2.3 认知评估工具和方法 认知功能测验采用MATRICS公认认知成套测验（MCCB）中的霍普金斯词语学习测验（反映的认知范畴是词语学习）、简单视觉空间记忆测验（反映的认知范畴是视觉学习）、连线测验（反映的认知范畴是信息处理速度）和韦克斯勒记忆量表（第3版）（反映的认知范畴是工作记忆）[9]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以±s 表示，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），事后检验比较采用LSD检验;相关性检验采用Pearson相关分析法。以P<0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 各组间非酶类抗氧化物和甲状腺激素水平的比较

TRD组血尿酸水平显著高于NTRD组（F=2.685，P<0.05）;TRD组和NTRD组血浆清蛋白水平均显著低于对照组（F=9.761，P<0.01），血总胆红素水平也均显著低于对照组（F=3.891，P<0.05）。TRD组血FT3水平显著低于NTRD组和对照组（F=5.562，P<0.05），TRD组和NTRD组血FT4水平则显著高于对照组（F=141.632，P<0.01）。上述指标其他组间比较，以及各组TSH水平比较，差异均无显著性（P>0.05）。见表2。

2.2 TRD组血浆非酶类抗氧化物及甲状腺激素水平与临床认知指标及HAMD总分之间的相关性

TRD组病人血浆FT4水平与HAMD总分呈显著正相关（r=0.330，P<0.05），TSH水平与信息处理速度得分呈正相关（r=0.295，P<0.05），FT3水平与词语学习、工作记忆均呈正相关（r=0.336、0.360，P<0.05）。而血浆非酶类抗氧化物水平与HAMD总分及临床认知指标之间均无显著相关性（P>0.05）。

3 讨  论

有研究发现，氧化应激与疾病的发生发展有很大的关联[7]。本文结果显示，TRD组血尿酸水平显著高于NTRD组，说明TRD和氧化应激存在着一定的关联。但NTRD组的血尿酸水平稍低于对照组，与国外的某些研究结果相似[10]。本研究无法控制的几个因素可能会导致NTRD组血尿酸水平偏低，其中包括饮食模式和某些药物的使用。因为一些抗抑郁药物可能会刺激食欲，导致体质量增加，从而改变NTRD病人的代谢参数。有文献报道，血尿酸的水平高低可以反映抑郁状态[11]。本研究选取的NTRD病人病情处于用药后的稳定状态，抑郁的状态得到了缓解，这也可能是其尿酸水平低于对照组的原因之一。另外，青岛地区的饮食习惯导致健康者的血尿酸水平较非沿海地区偏高[12]。抑郁症的发病机制和氧化应激存在着一定关系，OZCAN等[13]通過临床研究发现，抑郁症会促进体内脂质过氧化，进一步导致DNA的氧化损伤[14]，属于一种强烈的氧化应激反应。检测血浆非酶类抗氧化物水平可间接反映机体抗氧化应激状态。本研究结果显示，TRD组和NTRD组的血浆清蛋白和总胆红素水平均低于对照组，说明抑郁症病人体内存在氧化应激损伤。胆红素是血红素分解代谢的最终产物，是一种高效、强效的抗氧化剂，对多种疾病具有抗氧化、抗炎和免疫抑制作用。血浆清蛋白也是一种抗氧化剂，它不仅可以通过螯合铜离子抑制脂质过氧化作用，还可以直接清除某些氧自由基。内源性抗氧化剂可能被过度的氧化应激所破坏，氧化应激的存在可能导致血清胆红素和清蛋白的过度消耗，因此抑郁症病人的胆红素和清蛋白水平较低。

甲状腺激素在人体的生长发育、蛋白质的生物合成方面起到非常重要的作用，它通过促进蛋白质的翻译过程和神经递质的分泌来调控神经系统的活性。既往研究发现，甲状腺功能减退病人常有抑郁情绪，推测TRD可能和甲状腺功能减退有关[15]。BAUER等[16]研究表明，甲状腺功能异常很可能成为心境障碍特别是TRD诊断和治疗的一项重要指标，其中女性病人该项指标更加敏感。本文研究中，TRD组FT3水平低于NTRD组和对照组，差异有统计学意义。于妍等[17]的研究显示，血FT3水平低于3.75 pmol/L则更容易患TRD，诊断的符合率为82.1%。提示FT3很可能是区分TRD与NTRD的一项参考指标，对早期识别及治疗TRD有着非常重要的参考价值。有研究表明，TRD组血FT3水平在治疗前后均处于正常范围内，但有效组明显高于无效组，表明较高水平的外周甲状腺激素水平预示有较好的抑郁症治疗效果[18]。本研究中，TRD组和NTRD组血浆FT4水平显著高于对照组，且TRD组FT4水平与HAMD总分呈正相关，说明抑郁程度越高，FT4水平越高。FT3、FT4不受甲状腺激素结合蛋白的影响，直接反映甲状腺的功能状态，其敏感性和特异性明显高于总T3、总T4。

认知功能是指大脑对信息加工处理的能力，即中枢神经系统分辨、整合信息并解决问题和完成任务的综合能力。抑郁症的认知功能障碍涉及注意力、执行、记忆、学习等多方面，以执行功能障碍及注意缺陷尤为突出[19]。有研究认为，抑郁症的认知功能障碍与在缓解期内其社会功能不能恢复有一定关系[18]。本文研究结果显示，TRD组病人血浆TSH水平与信息处理速度呈正相关，血浆FT3水平与词语学习、工作记忆呈正相关，提示甲状腺激素水平和TRD病人认知水平紧密相关。这与PRINZ等[20]的报道一致。甲状腺功能减退病人的表现为兴奋性减低、生活被动、记忆力下降、乏力等。大脑是甲状腺激素重要的靶器官，对其缺乏非常敏感。在中枢神经系统中，甲状腺激素、胆碱能及肾上腺素能受体之间是相互作用的，甲状腺激素可易化去甲肾上腺素能的神经传递作用，从而影响β-肾上腺素能受体或5-羟色胺在神经传递过程中的作用，导致抑郁情绪的发生。

综上所述，TRD是一种涉及生物-心理-社会等多个方面的复杂性疾病，它和氧化应激以及甲状腺激素水平、认知功能都有一定关系。TRD病人血尿酸水平增高、FT3水平降低，血浆尿酸、FT3水平可能是识别TRD的生物学指标，有望为该病的诊断提供生物学依据。但本研究的样本量较小，且属于回顾性研究，今后需扩大样本量，进行多领域合作，积极探求诊断和治疗TRD的新策略。

[参考文献]

[1]WANG Y， FANG Y R， CHEN X S， et al. A follow-up study on features of sensory gating P50 in treatment-resistant depression patients[J].  Chinese Medical Journal， 2009，122（24）：2956-2960.

[2]高春林，郭学英，张雅丽，等. 氟西汀对卒中后抑郁患者下丘脑-垂体-甲状腺轴功能低下的干预作用[D].  济宁：济宁医学院， 2012.

[3]TSAO S M， YIN M C， LIU W H. Oxidant stress and B vitamins status in patients with non-small cell lung cancer[J].  Nutrition and Cancer， 2007，59（1）：8-13.

[4]BERK M. Oxidative biology： new intervention opportunities in psychiatry[J].  Acta Neuropsychiatrica， 2007，19（4）：259-260.

[5]饶冬萍，唐牟尼，徐贵云. 难治性抑郁症的研究进展[J].  国际精神病学杂志， 2008，35（1）：13-16.

[6]周大金，胡慧英，周俊杰，等. 难治性抑郁症与甲状腺激素水平的相关性研究[J].  现代实用医学， 2015，27（6）：774-775.

[7]LIU T， ZHONG S M， LIAO X X， et al. A meta-analysis of oxidative stress markers in depression[J].  PLoS One， 2015，10（10）：e0138904.

[8]HAMILTON M. The Hamilton Depression Scale—accelerator or break on antidepressant drug discovery[J].  Psychiatry，1960，23：56-62.

[9]刘岩. 精神分裂症超高危人群认知功能的对照研究[D].  济宁：济宁医学院， 2016.

[10]KESEBIR S， TATLIDIL YAYLACI E， SNER O， et al. Uric acid levels may be a biological marker for the differentiation of unipolar and bipolar disorder： the role of affective temperament[J].  Journal of Affective Disorders， 2014，165：131-134.

[11]BARTOLI F， TROTTA G， CROCAMO C， et al. Antioxidant uric acid in treated and untreated subjects with major depressive disorder： a meta-analysis and meta-regression[J].  Euro-

pean Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience， 2018，268（2）：119-127.

[12]王學艳. 尿酸增高的发生原因分析[J].  蛇志， 2002，14（4）：9.

[13]OZCAN M E， GULEC M， OZEROL E， et al. Antioxidant enzyme activities and oxidative stress in affective disorders[J].  International Clinical Psychopharmacology， 2004，19（2）：89-95.

[14]IRIE M， ASAMI S， NAGATA S， et al. Psychosocial factors as a potential trigger of oxidative DNA damage in human leukocytes[J].  Japanese Journal of Cancer Research， 2001，92（3）：367-376.

[15]张娅妮. 难治性抑郁症42例治疗前后甲状腺激素水平变化临床观察[J].  陕西医学杂志， 2013，42（3）：341-342.

[16]BAUER M， GLENN T， PILHATSCH M， et al. Gender differences in thyroid system function： relevance to bipolar di-

sorder and its treatment[J].  Bipolar Disorders， 2014，16（1）：58-71.

[17]于妍，杜启峰，张建龙，等. 难治性抑郁症的临床特征与血清甲状腺激素相关性研究[J].  中华行为医学与脑科学杂志， 2014（11）：989-992.

[18]CASSANO G B， PUCA F， SCAPICCHIO P L， et al. Paroxetine and fluoxetine effects on mood and cognitive functions in depressed nondemented elderly patients[J].  The Journal of Clinical Psychiatry， 2002，63（5）：396-402.

[19]KERTZMAN S， REZNIK I， HORNIK-LURIE T， et al. Stroop performance in major depression： selective attention impairment or psychomotor slowness[J]？  Journal of Affective Disorders， 2010，122（1-2）：167-173.

[20]PRINZ P N， SCANLAN J M， VITALIANO P P， et al. Thyroid hormones： positive relationships with cognition in heal-

thy， euthyroid older men[J].  The Journals of Gerontology： Series A， 1999，54（3）：M111-M116.

（本文编辑 马伟平）