卡培他滨治疗胃癌治疗的研究进展

韩非

【摘要】胃癌是常见的一种恶性肿瘤，具有较高的死亡率和发病率，也是较严重的一种危害我国人民健康的疾病，因此针对此病的治疗方式的研究意义重大。无法手术切除的进展期胃癌患者其预后较差，全身化疗具有重要的意义。进展期胃癌单用卡培他滨或联合其他药物治疗在毒副作用以及疗效方面均比持续滴注氟尿嘧啶的效果好，同时药物经济性和便利性更好。

【关键词】卡培他滨;胃癌;研究进展

胃癌的危害性较为严重，是目前最常见的一种恶性肿瘤，由于胃癌早期诊断率较低，因此大部分患者确诊时已处于中晚期，失去了最佳的手术治疗时间，另外，即使进行根治术的患者，术后约50%左右的患者会出现转移或复发情况，因此大部分胃癌患者均需要化疗治疗。胃癌化疗历史悠久，氟尿嘧啶类药物是常见的化疗所用药物，也是迄今为止仍在临床中应用的化疗的基本用药之一，卡培他滨是新型的一种口服的氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后在肿瘤细胞内其独特的三步酶促反应转化为5-Fu（5-氟尿嘧啶），从而具有高选择的抗癌效果。细胞靶向性较为明显，对较多肿瘤的有较强的抗癌活性;另外由于其毒副反应少，疗效确切，口服方便，耐受性好，因此患者接受度高。

1卡培他滨单药治疗

卡培他滨是5-Fu的前体药物，口服后具有较高的生物利用度，能在小肠中被完整吸收，模拟持续性静脉输注5-FU，同时可以避免胃肠外用药的屏障问题，这为卡培他滨在胃癌化疗中的应用提供基础。吸收后其通过肿瘤组织、肝脏中的胞甘脱氨酶和援酸酯酶作用形成脱氧氟尿苷和脱氧氟胞苷，最后经TP酶（胸腺嘧啶磷酸化酶）的催化转变为5-Fu，发挥其选择性的局部抗癌效果。之后5-Fu在β-酰脲-丙酸酶、二氢嘧啶酶、DPD（二氫嘧啶脱氢酶）的作用下降解，变为FBAL（α-氟-β丙氨酸）排出体外，其中DPD是分解代谢中的限速酶。卡培他滨在肿瘤中选择性活化，可以提高肿瘤细胞中的药物浓度以及抗肿瘤效果，同时可以降低全身毒性作用，提高靶向治疗的效果。

TP酶是一种肿瘤细胞生长因子，1992年，相关学者发现其有血管生成活性，且其结构、作用和PD-ECCF（血小板源性内皮细胞生长因子）相似，因此其又被称为肿瘤相关血管生成因子。较多研究证实，在包括胃癌在内的较多恶性肿瘤组织中，TP酶活性比正常组织高。目前临床中已知的TP酶对中拉的不良影响主要是其可以加速肿瘤血管的生成，肿瘤组织的TP酶的过度表达虽然是导致不良预后的因素，但也代表对卡培他滨在肿瘤组织中的选择性激活有利，可以有效提高肿瘤组织中的5-FU浓度，在一定从成都上可以发挥增强抗癌作用以及药物浓度的靶向聚集的作用。有学者通过酶联免疫吸附法对胃癌患者的正常胃粘膜、胃癌组织、网膜组织、胃周围淋巴结中的TP酶含量检测，发现相较于正常的胃粘膜和网膜组织，TP酶在胃癌组织以及胃周淋巴结中的含量较高，由此表明5-FU类药物，尤其是卡培他滨可以作为基本的治疗胃癌的化疗药物。且有学者报道对比替吉奥和卡培他滨治疗老年进展期胃癌的研究，结果显示卡培他滨组毒副反应相对较轻，治疗效果更好，表明老年晚期胃癌患者口服替吉奥或卡培他滨均有较好的耐受性和疗效，但相较而言卡培他滨的效果更佳。

另外，较多动物研究表明，紫杉醇、伊立替康、顺铂、奥沙利铂等药物均具有上调肿瘤组织中TP酶表达的作用，从而增加卡培他滨的抗肿瘤作用，且此类药物本身均偶有较好的抗癌作用，因此卡培他滨联合其他药物化疗成为胃癌化疗研究的热点。

2 联合铂类治疗

ASCO年会上，Kang等对ML17032试验结果进行报道，针对进展期胃癌患者，XP治疗的OS、PFS以及RR方面均比FP治疗好，再次证实卡培他滨和氟尿嘧啶的效果相同，甚至更好。Sumpeter K公布了REAL-2试验，结果是卡培他滨不比氟尿嘧啶差，且奥沙利铂不比顺铂差;其中EOX治疗OS最长为11.2m，而ECF治疗OS最长仅为9.9m。且EOX治疗非血液学毒性和血液学毒性均比较低，由此表明相较于其他方案，例如ECF方案治疗，EOC方案的生存优势更好，副作用更低。

3 联合靶向药物治疗

ASCO会议上我国有学者报道了XP联合西妥昔单抗治疗进展期胃癌的安全性和疗效研究，结果表明RR为40%，疾病控制率为92%，由此卡培他滨联合靶向药物治疗胃癌的优势初步显现。 且有研究证实针对HER2阳性胃癌患者，联合卡培他滨、顺铂以及曲妥珠单抗是一种耐受性好且治疗效果高的治疗方式。目前，更多的关于进展期胃癌的靶向药物研究正在进行，而所有研究几乎同时选择将卡培他滨作为基础化疗方案治疗，由此可见全世界大部分医疗机构和学者已经认可卡培他滨代替氟尿嘧啶持续静滴。

4 联合其他化疗药物治疗

近几年，有报道部分小规模的试验，针对胃癌患者给予卡培他滨联合除顺铂外的其他的药物治疗，结果显示相较于氟尿嘧啶，卡培他滨优势明显。卡培他滨分别和紫杉醇、奥沙利铂、多西紫杉醇、伊立替康联合，卡培他滨组在OS、PES以及RR方面均有优势;另外其安全性较高。紫杉类药物主要包含DTX和PTX，近几年均广泛应用于胃癌的治疗中，较多结果表明紫衫类药物联合卡培他滨治疗晚期转移性胃癌，患者的耐受性较好，且有效率高。伊立替康是喜树碱类衍生物，对拓扑异构酶Ⅰ有特异性的抑制作用，可以加速肿瘤细胞的死亡。有研究指出伊立替康对于肺癌、卵巢癌、大肠癌以及宫颈癌均有明显的活性。1994年起伊立替康先后较多国家的药监部门批准作为一、二线的治疗结直肠癌的药物。近几年，伊立替康治疗胃癌的研究较多，其单药的有效率达到百分制二十二，许多学者已逐渐重视以伊立替康为主的联合方案的应用。

5 小结

卡培他滨在胃癌的治疗中具有安全性好，疗效肯定，应用灵活，用药方便的特点，逐渐成为胃癌的化疗基石。针对年老体弱的无法耐受强烈的化疗治疗的胃癌患者可以单独应用卡培他滨治疗，也可以用作高危患者姑息化疗、辅助化疗后的维持治疗。卡培他滨和伊立替康、紫杉醇类药物联合应用具有增效作用，可以代替 5-FU静脉输注，作为2种药物或3种药物联合治疗的基础药物。如今化疗联合生物靶向治疗是新的发展方向，尤其是化疗药物联合多靶点制剂或抗血管生成制剂更是分子靶向治疗的热点，例如含有卡培他滨的XP方案贝伐单抗治疗晚期胃癌、XP联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性胃癌，ECX方案联合胃癌手术辅助治疗等研究越来越多。卡培他滨联合治疗胃癌具有较高的活血，同时可以减轻治疗方案的血液学毒性，安全性较高，因此含卡培他滨的方案治疗胃癌疗效比5-Fu治疗优。

综上所述，卡培他滨是新一代的一种氟尿嘧啶类药物，口服用药后在肿瘤组织内选择性激活，具有模拟持续静脉滴注 5-Fu的要动力学特性，经胃肠带给药，从门脉吸收，于胃癌的生物学特点相符，且能经肝脏进入全身的血液循环系统，药物的二次吸收可以对肿瘤形成二次打击，疗效较好。相较于持续静脉滴注5-Fu，其不良反应少，能减轻骨髓抑制和静脉炎的发生，且用药方便，降低置管和静脉穿刺的风险，经济卫生。

【参考文献】

[1] 谢博文， 臧潞， 马君俊，等. 奥沙利铂联合卡培他滨或联合替吉奥新辅助化疗方案在进展期胃癌治疗中的安全性和有效性[J]. 中华胃肠外科杂志， 2021， 24（2）：138-144.

[2] 周新栋， 龙飞， 赵晓春，等. 新辅助腹腔内联合全身化疗转化治疗胃癌腹膜转移的研究进展[J]. 中华消化外科杂志， 2019， 18（6）：607-610.

[3] 屈淑贤， 邱佳宁， 张译丹，等. 紫杉醇脂质体联合卡培他滨与DCF方案治疗晚期胃癌近期疗效比较[J]. 中华肿瘤防治杂志， 2019，26（11）：790-793.

[4] 包久铭， 高艳梅， 邱华凉，等. 甲磺酸阿帕替尼片联合卡培他滨片和奥沙利铂注射剂治疗晚期结直肠癌的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志， 2019，33（15）：1565-1567.

[5] 张军， 陈秀艳， 李玮，等. 奥沙利铂，卡培他滨联合小牛脾提取物注射液对老年晚期胃癌的疗效和预后影响[J]. 西北药学杂志， 2020， 35（2）：263-266.

[6] 周东， 何艳平， 李恒平，等. 鸦胆子油口服乳液联合卡培他滨治疗晚期胃癌的临床研究[J]. 现代药物与临床， 2019， 34（7）：P.2147-2150.

[7] 李叶， 潘贤英， 贺文财，等. 术后三维适形放疗联合卡培他滨化疗治疗进展期胃癌的临床效果[J]. 中国医药导报， 2019， 000（011）：101-104.

[8] 智慧芳， 李春凤， 贾玉霞，等. 胶滴肿瘤药敏检测技术评价卡培他滨对胃癌体外药敏实验的条件探索[J]. 癌症进展， 2020， 018（007）：668-671，698.