1例小细胞肺癌患者顺铂水化利尿药使用分析

海水燕

（丽江市人民医院临床药学科 云南 丽江 674100）

小细胞肺癌是始源于支气管黏膜或者纤体的一种肺恶性肿瘤，肺癌胞质能分泌激肽、组胺等物质，在支气管镜下小细胞肺癌浸润生长是十分显著的，病变侵袭范围宽广，与正常组织之间边缘模糊。很多小细胞肺癌患者需要进行顺铂化疗，有助于减轻病症，延缓病情，改善患者的生存质量。肾毒性是顺铂较常见且影响较大的不良反应之一，其发生率和损伤程度与顺铂的剂量成正比，尽管采取水合疗法等防护措施，临床发生率仍高达1/3 左右[1]。

1.临床资料

患者男性，69岁，身高176㎝，体重79㎏。于2019年11月2日患者以“诊断左肺小细胞癌五月余，继续化疗”为主诉入院。明确诊断为：左肺小细胞癌并阻塞性肺炎、纵隔淋巴结及右肺转移Ⅳ期。2019年6月—8月患者行四周期：依托泊苷100 mg（第1～5 d）+顺铂140 mg（第1天60 mg，第2天40 mg）方案化疗。患者吸烟史约30年。入院诊断：左肺小细胞癌并阻塞性肺炎、纵隔淋巴结及右肺转移Ⅳ期。肝肾功正常。血象正常。鳞状细胞癌相关抗原测定：1.85 ng/mL。

治疗过程：患者ECOG评分1分，无化疗禁忌，给予第5周期：依托泊苷100 mg（第1～5 d）+顺铂140 mg（第1天60 mg，第2天40 mg）方案化疗。同时给予大量0.9%氯化钠溶液及呋塞米20 mg ivst利尿水化。化疗5 d后，复查肾功能：肌酐：108.9 μmol/L，肌酐清除率：70.6 mg/dL，尿素氮：10.1 mg/dL。随访患者无不良反应，化疗后肾功能正常。

2.呋塞米水化利尿减少顺铂引起的肾毒性的合理性分析

2.1 顺铂引起肾毒性的机制

顺铂，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物。该品能与DNA结合，引起交叉联结，从而破坏DNA的功能，并抑制细胞有丝分裂，为一种细胞非特异性药物。顺铂的疗效与用药剂量呈正相关，但是因为顺铂所致机体肾毒性依赖于用药剂量，所以也就对增加顺铂用药剂量造成一定限制。肾毒性功能受损在临床通常呈现可逆性，如果顺铂用药剂量过大且长时间用药，就极易所致患者出现永久性轻度、中度肾脏受损。经临床病理学研究结果显示，顺铂肾毒性会造成患者机体的肾小管细胞坏死、凋亡，如果顺铂用药浓度过高甚至会出现肾小管细胞坏死，用药浓度过低则会诱导细胞凋亡。顺铂用药产生的肾毒性作用，一般产生于金属铂离子，在用药第5天肾组织内达到最高铂含量，会发生最严重的肾功能损害情况。经静脉顺铂给药结合患者体内血浆蛋白，历经血液循环向全身各器官分布，以肾脏部位达到最高浓度，并且高浓度主要集中在肾小管，血浆内高浓度铂离子经用药6 h之后，就会出现肾小管受损反应，全部对铂浓度造成增加的影响因素，都会加重损伤过程。在肾脏中顺铂高浓度分布，再加上长期蓄积作为顺铂发生肾毒性的关键，患者肾组织内的铂蓄积密切相关机体肾损伤，一旦发生肾脏毒性，患者尿内可能发生红细胞、白细胞、颗粒管型。肾毒性病发机制结合临床相关于顺铂细胞毒作用、细胞凋亡、氧化应激和炎症反应，所以怎样有效降低顺铂肾毒性，提高患者的临床化疗效果，发挥顺铂用药疗效减少不良反应的关键。

2.2 利尿剂水化降低肾毒性争议

水化治疗通常是指在应用某些特殊药物时给予大量的补液，因大量的补液后会减少药物对身体的损害和副作用，所以降低肝肾毒性的一种治疗方式和方法。水化疗法的目的是增加肾脏的血流量，所以减弱肾血管的收缩，缩短药物在血浆浓度的半衰期，因此能够加速有毒性的药物进行排泄，而且水化疗法能够提高肾小球的滤过率，减少有毒性的药物在肾脏内滞留和停留的时间。水化疗法可以对顺铂肾毒性有效预防，作为基础治疗，水化代表每平方米的体表面积内24 h超过3 000 mL的尿量。虽然在临床运用了水化疗法等各项预防措施，但是依然有30%的肾损伤病发可能性。经临床研究对此补充患者体内水分，为有效预防肾毒性的关键，经水化利尿降低体内的血浆药物浓度，在单位时间内减少顺铂到达肾脏的药量，稀释肾小管液内的顺铂作为减轻肾毒性的主要原因。据报道一次大剂量应用顺铂（＞70 mg/m2）,当日补液量多需在3 000～4 000 mL[2]。有文献报道大量水化及利尿剂呋塞米、甘露醇合用可以降低尿中铂浓度，明显减轻肾毒性[3]。所以需要确保患者心肺功能允许前提下，予以液体和利尿剂，确保患者尿量充足从而有效预防顺铂肾毒性。既往有学者在研究表明利尿剂甘露醇和速尿可能会加重肾毒性，也有随机研究中没有足够令人信服的证据表明利尿剂的使用可以减轻顺铂肾毒性[4]。到目前为止没有足够的理由主张利尿剂用于预防顺铂引起的肾毒性。对顺铂引发肾毒性水化问题，是否可以联用利尿药在目前临床依然尚未统一结论，所以利尿药本身就极易所致急性间质性肾炎。国际间ESCP SIG对水化与甘露醇、呋塞米类利尿药联用尚不推荐，顺铂经肾脏排泄会所致肾脏毒性所以需要尽可能避免联用其他肾毒性用药。

2.3 顺铂水化利尿剂的选择

虽然利尿剂有增加肾毒性的风险，但是利大于弊。有研究表明利尿剂能降低尿铂浓度，利尿剂能把尿铂浓度控制低于40 μg/mL，可使显著肾毒性发生率低于30%[5]。在患者获益的情况下，发挥利尿剂优势的同时，应该尽可能的降低风险。如何选择利尿剂，降低不良反应，减少风险将成为关键问题。

2.4 顺铂联合呋塞米水化有增加耳毒性的风险

顺铂可以损害听觉系统，顺铂注射治疗会影响患者听力出现耳鸣等情况，顺铂所致耳聋通常是不可逆。顺铂大剂量应用会所致患者的双耳性感音神经性耳聋情况，顺铂对患者耳蜗造成损害，以血管纹、螺旋神经节、毛细血管作为三大主要靶目标。顺铂联合呋塞米可以引起耳蜗细胞死亡。主要引起内耳的损害，有些学者认为这种损害主要发生在毛细胞，特别是外毛细胞的损伤更为明显，不仅损伤边缘细胞，局部细胞间隙的扩张也是血管纹受累的一个表现。速尿对内耳损伤的部位在血管纹，血管纹边缘细胞水肿，细胞间隙极度扩张为主要表现[6]。顺铂与速尿使用后对血管纹的损伤是十分严重的。两药一起用之后对毛细胞的损伤比单用顺铂严重得多。有文献报道[7]，由于呋塞米主要经肾脏排出体外，使用大剂量呋塞米在急性损伤时能使血药浓度增加，因此增加发生耳毒性的风险。

2.5 甘露醇降低顺铂肾毒性优势

甘露醇为单糖，在体内不被代谢，经肾小球滤过后在肾小管内甚少被重吸收，起到渗透利尿作用，能降低顺铂肾毒性。临床上，甘露醇降低顺铂的尿液浓度，这种效应被认为是潜在改进肾毒性的机制。Santoso等[8]一项随机试验使用0.9%氯化钠溶液或联合甘露醇、速尿减少顺铂引起的急性肾毒性的比较：研究显示甘露醇+0.9%氯化钠溶液水化比单用0.9%氯化钠溶液或0.9%氯化钠溶液+速尿能减轻更多的肾毒性，甘露醇更助于降低顺铂的肾毒性。Ostrow等大剂量顺铂常规治疗难治性晚期肿瘤患者，结果显示，甘露醇水化利尿的肌酐清除率为28%，呋塞米利尿组水化利尿肌酐清除率为19%，血浆峰铂浓度，终末半衰期，尿排泄，和血浆铂蛋白结合率两组相似[9]。甘露醇利尿水化降低肾毒性比呋塞米有明显优势。

3.小结

综上所述，肾毒性作为顺铂尤为常见且最大影响的不良反应之一，要想达到理想水化效果，减少用药风险，应采取有效措施，选择合理的药物，注意药物相互作用，注意用药风险。不仅能够有效预防肾毒性，还能对顺铂抗肿瘤活性有效提升，选择呋塞米与水化联合治疗，所致耳毒性风险，甘露醇用药会对顺铂肾毒性有效降低，因此临床药师开展个体化给药为患者提供安全、有效、合理的药物治疗具有重要意义。