卡瑞丽珠单抗引起肾上腺皮质功能减退报告一例

文/杜才聚，马思明

免疫治疗也是肿瘤疾病的治疗方法之一，在临床上取得了一定疗效，治疗过程中避免不了使用单抗药物，下面就一例肿瘤患者运用卡瑞丽单抗引起的不良反应现报道如下：

1 病例资料

患者，张某某，男，61岁，病例号：202002481。主因食管癌术后1年余，加重伴不欲进食、恶心呕吐、腹泻9d。于2020年06月12日入院，2018年12月05日诊于北京三零四医院，诊为“食管癌”，并给予食管部分切除、食管-胃弓下吻合术，术后病理示：“食管鳞癌”，术后化疗5周期（紫杉醇+洛铂方案，量不详），口服替吉奥6周期，病情控制一般，于2019年11月-25日因腹痛就诊于河北省肿瘤医院，发现食管癌术后肝转移,给予肝右叶转移癌切除并胆囊切除术，术后病理回报：肝右叶肝癌，肝组织中可见鳞状细胞癌浸润。考虑食管癌术后肝转移，给予化疗加免疫治疗5周期(多西他赛120mg+洛铂50mg +卡瑞利珠单抗注射液200mg Q21d），第5周期治疗1周后，患者出现顽固性恶心呕吐、腹泻，周身乏力等不适，在临城县人民医院就诊，诊断：低钠血症，给予纠正电解质紊乱后，症状不见好转，转临城县中医医院治疗。既往高血压病史1年余，间断口服坎地沙坦酯降压，病情控制尚可。入院查体:T:36.4℃ P:64次/min R:18次/min BP:101/63mmhg，神清，精神弱，胸壁陈旧性手术瘢痕，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率64次/min，律齐，无杂音，腹部右侧腹壁愈合性瘢痕，其他查体未见明显异常，双足踝轻度指凹性水肿，神经系统查体无异常。入院当日血常规：白细胞WBC 11.57×109中性NEU9.71 ×109，淋巴LYM 1.19×109，中性百分比NEU% 83.9%，淋巴百分比LYM% 10.3%，红细胞RBC 3.29×1012/L 血红蛋白HGB 91g/L血小板PLT 102×109/L8。血生化：肝肾功能正常血糖：5.56mmoL/L（3.89～6.11），钠离子 125.8↓mmol/L（135～145），氯离子：95.2↓mmol/L（98.6～106）钾离子4.47 mmol/L（3.5～5.5）钙离子 1.11 mmol/L（1.09～1.35）总二氧化碳 27.92mmol/L（20～33）。头颅MRI:未见异常。胸腹部CT:食管癌术后改变；肝右叶低密度伴边缘条形高密度，考虑术后改变。入院诊断： （1）食管癌术后 肝转移术后 化疗加免疫治疗后 ； （2）贫血 （3）低钠血症。患者入院后经予纠正贫血，纠正电解质紊乱后，症状好转，恶心呕吐减轻，能进软食。但患者2020年6月15日凌晨突感心慌乏力，汗出，恶心呕吐，急查血常规、血糖及电解质，血糖：2.97↓mmol/L（3.89～6.11） ，钠离子 133.2↓mmol/L（135～145）， 氯 离 子：98.6mmol/L（98.6～106），钾离子4.04 mmol/L（3.5～5.5），钙离子 1.19 mmol/L（1.09～1.35），总二氧化碳 26.36mmol/L（20～33）。追问病史，患者无糖尿病病史，无口服降糖药病史，遂给予静脉输注葡萄糖，患者症状好转。6月17日复查血糖及电解质：血糖：5.31mmol/L（3.89～6.11） ，钠离子 139.3mmol/L（135～145），氯离子：102.6mmol/L（98-6～106），钾离子3.77mmol/L（3.5～5.5），钙离子1.21mmol/L（1.09～1.35），总二氧化碳 23.3mmol/L（20～33），血糖及电解质均在正常值范围。2020年7月3日患者又出现恶心、食欲不振，乏力等症，急查血常规、血糖及电解质，血糖：3.79↓mmol/L（3.89～6.11） ，钠离子 134.0↓mmol/L（135～145），氯离子：100.8mmol/L（98.6～106），钾离子4.28mmol/L（3.5～5.5），钙离子1.14mmol/L（1.09～1.35）总二氧化碳 25.24mmol/L（20～33）。考虑患者钠离子及血糖又呈现下降趋势。2020年7月6日查：促肾上腺皮质激素ACTH 1.4↓ pg/ml (5～60) 血浆皮质醇Cor 2.81↓ug/L(67～226)。垂体激素六项：促卵泡激素 27.47mIU/mL(1.27～19.26) 促黄体激素7.11mIU/mL(1.24～8.62) 催乳素：53.75 ng/mL(2.64～13.13) 超敏促甲状腺激素0.208mIU/l(0.34～5.6) 生 长 激 素：21.18 ng/mL（0.030～2.47），促肾上腺皮质激素1.4↓ pg/mL (5～60)。考虑患者垂体其他功能正常，存在促肾上腺皮质及肾上腺皮质功能减退，遂给予肾糖皮质激素地塞米松口服，经治后，患者血糖恢复正常，亦未再出现低血糖及低盐血症。2020年7月7日复查血糖、电解质， 血糖：4.37mmoL/（3.89～6.11） ，钠离子 139.6mmol/L（135～145）氯离子：103.0mmol/L（98-6～106），钾离子3.91mmol/L（3.5～5.5）钙 离 子1.15mmol/L（1.09～1.35），总 二 氧 化 碳 21.26mmol/L（20～33）。2020年7月7日血常规：白细胞WBC 3.49×109/L，中性NEU1.95×109/L，淋巴LYM 1.21×109/L，中性百分比NEU% 55.7%，淋巴百分比LYM% 34.9% 红细胞 3.79×1012/L 血红蛋白HGB 106g/L，血小板PLT 94×109/L。患者症状消失，病情稳定，于2020年7月9日出院。

2 讨论

T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号[1-2]。根据产生效应不同,可将协同刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子,如CD28/B7是重要的正性共刺激分子,其主要作用是促进IL-2合成,如T细胞缺乏共刺激信号,会导致T细胞无能。与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4,其配体也是B7,但CTLA-4与B7的结合则介导了负性信号的传导,是重要的负性共刺激分子,启动抑制性信号从而有效调节了适度的免疫应答,如缺乏或阻断协同刺激信号可使自身反应性T细胞处于无能状态,从而有利于维持自身免疫耐受[3-4]。

如果CD28/B7和CTLA-4/B7这一对T细胞调节的平衡被打破，T细胞过度活化，将出现免疫反应所产生的特殊性炎性反应。例如胃肠道炎症（腹泻和结肠炎）、肺间质炎症（肺炎，有时可能是致命性的）、皮肤炎症（皮疹和瘙痒）、肝炎（转氨酶升高），和全身症状反应（例如：疲劳、乏力和流感样综合征），以上都是特别容易发生免疫介导的炎性反应的组织和器官[5-6]。但是临床出现的免疫性肾上腺炎症而导致的肾上腺皮质功能减退，这一报道相对较少，肾上腺皮质功能减退导致的肾上腺皮质激素分泌不足而产生的一系列临床表现（如：食欲不振，恶心呕吐，倦怠乏力等症），并发症顽固性低钠血症、低血糖等，相对报道较少。

肿瘤免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1等药物，在使用的患者范围内表现了可以控制的耐受性。但大剂量或长时间使用发生毒副作用后，及时免疫抑制治疗，特别是针对患者的不同情况，给予足够剂量的糖皮质激素类药物，发生的副作用会逐渐终止和消失，糖皮质激素是人体重要的激素之一，它对人体糖、蛋白质及脂肪代谢都有重要的调节作用，同时有弱保钠排钾作用[7-8]。糖皮质激素同时具有抗炎免疫抑制作用，能够保护过度活化免疫炎性反应损伤的组织器官,大多数患者会完全恢复到没发生副作用的状态，并且无副作用的后遗症产生。

卡瑞丽珠单抗（商品名艾瑞卡）是恒瑞医药生产的人源化抗PD-1单克隆抗体，通过抑制PD-1/PD-L1通路，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作用[9-10]。本病例在临床上出现的低血糖、低盐血症，在临床给予升高血糖，补充高渗盐对症处理后，症状一度好转，但是一经停止补充，症状再度出现，直到诊断肾上腺皮质功能减退，给予糖皮质激素口服治疗后，患者即使不再给予纠正低血糖及低盐血症，症状也不再反复，至出院前患者血糖、电解质指标均恢复至正常范围。糖皮质激素既能补充皮质激素，也具有免疫抑制作用，减低靶器官的炎性反应，恢复靶器官功能。这一临床病例提示我们，在应用抗PD-1药物的同时，如果出现顽固性低钠血症，注意检查肾上腺皮质功能的变化，一旦出现异常，及时纠正处理。