胆道支架置入及IRE治疗肝门部胆管癌的研究进展

郭晋芳，张健康

【提要】 肝门部胆管癌是恶性梗阻性黄疸的常见原因，其起病隐匿，手术切除率低，预后大多不良。胆道支架置入是姑息性治疗的选择之一，结合不可逆电穿孔(IRE)治疗可以更好地提高患者的生存率、改善患者的生存质量。本文就胆道支架置入及IRE治疗肝门部胆管癌现状和进展作一综述。

肝门部胆管癌，是一种涉及到胆总管和肝内胆管分支的导管腺癌，它是胆管癌中最多见的一种，占胆管癌总数的60%～70%[1]。不幸是，仅有一些病人有资格接受手术，近50%的病人在就诊时已是晚期，不可根治性切除，而且在接受剖腹探查的患者中，约有40%的病人存在局部晚期或者转移[2]。病人通常因梗阻性黄疸及继发相关并发症而死亡。经证明，有助于患者生存的解决方案之一是长期通畅的胆道引流[3]，但即使胆道支架置入成功，平均生存期也只有5～9个月[4-6]。

不可逆电穿孔(irreversible electroporation, IRE)即纳米刀消融，是一种新型消融手段，它以不可逆电穿孔原理在肿瘤细胞膜上造成数以万计的纳米级小孔，继而促使肿瘤细胞凋亡[7]，延长患者生存期，优化患者生存质量。当前，国内外相继有文献报道关于IRE在肝门部胆管癌治疗中的应用。本文将对胆道支架置入及IRE治疗肝门部胆管癌的现状及进展进行综述。

1 肝门部胆管癌胆道支架置入术

1.1 肝门部胆管癌分型

肝门部胆管癌Bismuth分型：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲa 型、Ⅲb 型、Ⅳ型、Ⅳa型、Ⅳb型[8]。

1.2 胆道支架置入方式的选择

目前针对肝门部胆管癌临床上主要的减黄手段有经内镜胆道支架置入术(endoscopic biliary stent, EBS)与经皮肝穿刺胆道支架置入术(percutaneous transhe-patic insertion of biliary stent, PTIBS)，然而，对如上两种胆道支架置入方式如何选择，当下尚未有一致定论。黄磊等[9]回顾性分析了采用EBS(68例)和PTIBS(62例)姑息性治疗肝门部胆管癌的支架置入成功率、术后并发症及肝功能，结果显示EBS成功率82.4%，术后胆道出血发生率1.5%，术后ALT、TBil明显下降，但是胆道感染、胰腺炎等并发症的发生率较高，分别为22.1%、8.8%，而PTIBS胆道感染、胰腺炎等并发症的发生率低于EBS，临床应人性化选择手术方式。一般情况下，EBS作为肝门部胆管癌梗阻性黄疸的首选治疗方式，但是若病人存在心肺功能差、高龄等情况，则应选择PTIBS[9]。龚敏等[10]研究结果表明，对于肝门部胆管癌BismuthⅠ～Ⅲ型患者，EBS与PTIBS两种支架置入方式均可以选择，这两种选择均有效，肝功能明显得到改善，且无严重并发症发生，但是对于肝门部胆管癌BismuthⅣ型患者，PTIBS成功率(90%)明显高于EBS成功率(36.4%)，且P<0.001。这种结果的出现也许与Bismuth Ⅳ型胆管病变部位严重堵塞，导丝很难通过该段相关[11]。张东等[4]通过回顾性分析，比较了ERCP与PTBD治疗晚期肝门部胆管癌的疗效，ERCP组术后有效减黄率85.7%与PTBD组有效减黄率85.9%之间差别较小，并指出应依据患者全身与局部病变的情况进行合理的个体化选择，若患者的全身情况可耐受内镜下治疗应首选EBS，并依据术前影像学检查结果及术中胆道造影所见置入合适支架，以充分引流，若患者全身情况不可耐受内镜下治疗或行EBS失败，应选择在超声引导下行PTBD。

以上文献数据显示EBS与PTIBS姑息性治疗肝门部胆管癌均可行，但是治疗方式的选择应因人而异，若Bismuth Ⅰ～Ⅲ型患者的全身情况可以耐受内镜下治疗，应以EBS作为首选治疗方式；若患者心肺功能差、高龄、内镜下治疗失败或者Bismuth分型为Ⅳ型，应选择PTIBS。

1.3 胆道支架联合胆道内放疗

有文献报道，单纯胆道支架置入术无法抑制肿瘤进展，往往胆道梗阻以及黄疸将会于术后4～12个月再次发生[12]。125I粒子可以有效地持续性照射周围组织从而杀灭肿瘤细胞，同时因其靶区剂量高的特点，在植入后对正常组织的放射性损害轻微，可以有效抑制肿瘤进展、延长患者生命[13]。符誉等[14]对单纯经皮胆道支架置入(30例)和经皮胆道支架置入联合125I粒子腔内照射(38例)治疗肝门部胆管癌的资料进行分析总结，发现联合组术后1个月、3个月肿瘤最大直径和最小直径均明显小于单纯组(P<0.05)，且单纯组肿瘤体积较治疗前显著增大(P<0.05)；联合组术后6个月支架通畅率(94.80%)明显高于单纯组(76.67%)；联合组累积生存率明显高于单纯组(P<0.05)。蒋国军等[15]研究指出，近距内放疗联合经皮胆道支架置入组治疗肝门部胆管癌术后中位黄疸复发时间为11.3个月，明显高于单纯经皮胆道支架植入组的6.4个月(P<0.05)。施东华等[16]研究发现，经皮胆道支架联合近距离内放疗治疗肝门部胆管癌安全、有效、可行，且使得黄疸复发时间推迟、生存期得以延长。潘洪涛等[17]在一项姑息性治疗肝门部胆管癌的临床试验中同样也表明，胆道支架联合125I粒子组肿瘤体积明显缩小，而单纯胆道支架组肿瘤体积较前明显增大；胆道支架联合125I粒子组6、9、12个月支架通畅率均明显优于单纯胆道支架组。目前国内外尚未有文献报道关于内镜下胆道支架置入术联合125I粒子腔内照射治疗肝门部胆管癌。

胆道支架联合胆道内放疗治疗肝门部胆管癌可有效抑制肿瘤进展、推迟黄疸复发时间、延长患者生存期。针对肝门部胆管癌，胆道支架可依据患者的个体化情况经内镜或经皮经肝放置，胆道支架及胆道复合支架置入可以有效地减轻黄疸、改善肝功能、提高患者的生存质量。IRE联合125I粒子胆道复合支架一则可以发挥内引流胆汁作用，避免胆汁散失，二则IRE及125I粒子的内放疗作用，可以进一步抑制肿瘤进展[18]。

2 IRE治疗肝门部胆管癌

2.1 IRE原理

IRE是一种非热消融方法，应用高压、低能、直流脉冲在肿瘤细胞膜上产生无数纳米级小孔，诱导细胞稳态失衡而凋亡[19]。IRE只破坏肿瘤细胞的细胞膜，而不破坏细胞外基质要素，故脉管结构如血管、胆管等可维持正常的连续性[7,20]。

2.2 IRE治疗的适应症和禁忌症[21-22]

适应症：①确诊不可切除肝门部胆管癌；②肝功能分级在B级以上；③心、肺、肾等重要脏器功能正常；④有预先放置胆道塑料支架不是禁忌症；⑤年龄18～90岁等。

禁忌症：①有心、肺、肾等重要脏器功能严重异常；②既往严重心肌梗死患者；③安装心脏起搏器患者；④存在心律失常；⑤凝血酶原时间小于50%；⑥存在胆道金属支架等。

2.3 IRE治疗肝门部胆管癌手术方式

目前，国内外相关文献报道关于IRE治疗肝门部胆管癌的手术方式包括开腹超声引导IRE、腹腔镜超声引导IRE、经皮超声引导IRE、经皮CT引导IRE。

2.4 IRE治疗肝门部胆管癌的有效性评价、安全性评价及相关并发症

IRE因其不破坏脉管结构连续性的特点，适用于已侵犯血管、胆管等肿瘤周围脉管结构的不可切除肝门部胆管癌。胡水全等[23]分析了15例行开腹IRE治疗不可切除肝门部胆管癌患者的临床资料，发现术中、术后分别发生了心电监护及心肌酶指标的异常，后均自行恢复正常，消融仪器显示消融效果良好，术后患者肝功能指标、肿瘤标志物CA199呈下降趋势，且未见胆瘘、腹腔内出血等并发症及死亡发生。郭凯等[24]通过比较开腹IRE联合经皮经肝胆管穿刺引流术与单纯经皮经肝胆管穿刺引流术治疗不可切除肝门部胆管癌的效果及安全性，证实了IRE治疗不可切除肝门部胆管癌有肯定疗效，患者的肝功能明显得到改善，联合组中位生存时间15个月较单纯组中位生存时间5个月明显延长，联合组术后 1、3 个月PTCD管拔出率为82.6%、98.0%，给患者提供了拔除外引流管的机会，优化了生存质量，且术后3个月内无胆瘘、腹腔感染、腹腔内出血等并发症发生，安全性高。刘钦等[25]报告了1例经皮CT引导IRE治疗肝门部胆管细胞癌，在麻醉完成后，进行CT增强扫描，确定进针路径，根据确定好的进针路径将电极探针经皮穿刺至肿瘤，与主机相连并设定参数后开始消融，在术后1个月复查MRI、肿瘤标志物等，影像学提示肝门部病灶未见明显强化,肿瘤标志物指标下降，局部血管未见出血表现，近期疗效好。Hsiao CY等[26]通过对5例行剖腹探查超声引导IRE和4例经皮穿刺超声引导IRE治疗肝门部胆管癌的患者进行分析，评估IRE治疗不可切除肝门部胆管癌的安全性和有效性，进一步证明对于不可切除肝门部胆管癌，IRE安全、可行，可以进一步控制肿瘤的局部进展，并有利于患者生存。Belfiore MP等[27]在对15例行CT引导经皮IRE治疗无法切除的肝周及肝内胆管癌患者的前瞻性研究中也指出，影像学随访显示局部疾病得到控制，病变整体体积减小，密度值进一步减低。Martin EK等[28]研究中，26例晚期肝门部胆管癌患者接受腹腔镜、开腹或经皮IRE，得出结论：IRE治疗晚期肝门部胆管癌安全、有效,可以实现胆道再通以及拔除PTCD管，使得患者在一段较长的时间内无导管生活，改善了患者的生活质量。

在IRE术中、术后，分别有心电图及心肌酶一过性变化，这表明IRE消融时的强脉冲释放过程中的高电压影响到了正常的心电活动、一过性损伤了心肌组织，因此一般在心肌收缩的绝对不应期内释放脉冲，并同步心电监护，此外，应在术前严格排除IRE禁忌人群[23,25]。术后患者总胆红素、AST、ALT短暂性升高，随后呈下降趋势，也许是与消融过程中电极针布针在肝脏组织造成肝细胞损伤或坏死有关，另外也许与消融部位或胆管周围发生炎性改变、水肿而短暂加重胆管狭窄等有关[23]。患者术后肿瘤标志物CA-199短暂性升高可能与细胞膜穿孔导致细胞内蛋白外渗有关[26]，随后CA-199呈下降趋势，表明在IRE技术下，肿瘤细胞被有效灭活[23]。

根据以上所述，IRE治疗肝门部胆管癌可通过开腹及经皮两种途径完成，可有效改善患者肝功能，使得肿瘤标志物CA-199下降、病变体积减小，未见重大并发症发生，安全性较高，且可以实现胆道再通以及拔除PTCD管，优化患者生存质量，此结果显示IRE可进一步抑制肿瘤进展。

3 胆道支架置入术联合IRE治疗肝门部胆管癌

临床研究表明，IRE作为治疗肝门部胆管癌的新手段，联合胆道支架可以进一步提高患者生存质量。陈艳军等[21]将26例肝门部胆管癌分3种治疗方式进行治疗，分析可知常规消融组生存期(7.4±1.2)个月，消融+胆道支架组生存期(10.9±1.7)个月、消融+复合支架组(13.3±3.0)个月，各组间生存时间变化的趋势较为明显，消融+复合支架组生存时间最长。郭凯等[29]回顾性分析16例IRE联合胆道复合支架治疗不可切除肝门部胆管癌资料，结果显示术中血流动力学稳定，所有患者术后均可拔除PTCD管，术后至拔除PTCD管中位时间46天，约可维持半年。IRE联合胆道复合支架置入，可使患者获得6个月左右的无PTCD管生存时间，在避免胆汁流失的同时，避免了PTCD管可能引起的胆道感染、出血等并发症，改善了患者的生存质量[29]。而其他方式例如RFA、PDT、RT等联合PTCD管治疗不可切除肝门部胆管癌，并不能拔除PTCD管[28]。

对于不可切除肝门部胆管癌，要结合胆道支架、IRE及125I粒子内放疗等多种手段进行综合治疗，可以使得患者收获更好的治疗效果，生活、生存质量进一步提高。但是目前尚未有文献报道关于内镜下胆道支架置入术联合IRE治疗肝门部胆管癌，有待进一步研究。

4 总结及展望

胆道支架置入术作为不可切除肝门部胆管癌的姑息性治疗手段，若Bismuth Ⅰ～Ⅲ型患者的全身情况可以耐受内镜下治疗，应以EBS作为首选治疗方式，PTIBS为次选方式。IRE及IRE联合胆道复合支架置入治疗肝门部胆管癌，可有效改善患者肝功能，使得肿瘤标志物CA-199下降、病变体积减小，未见重大并发症发生，安全性较高，且可以实现胆道再通以及拔除PTCD管，优化患者生存质量。EBS作为不可切除肝门部胆管癌的首选支架置入方式，若联合CT/超声引导经皮IRE技术，可使患者在微创的条件下获得相对良好的治疗效果，使患者受益。但是，目前有关IRE联合胆道支架置入治疗肝门部胆管癌的文献较少，尚无IRE联合内镜下胆道支架置入术治疗肝门部胆管癌的报道。相信随着医学的进步，内镜治疗与其他相关领域的治疗手段相结合，将会有更加广阔的前景。