血液电解质异常与心力衰竭

刘佳榛 孙育民 王骏

血液电解质异常在急性失代偿性或慢性心力衰竭(心衰)的患者中较常见，尽管目前临床上针对其诊断和治疗都有比较成熟的方法，但心衰患者仍有较高的再住院率和死亡率，其中部分原因与血液电解质异常以及管理不佳有关。精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂、高渗盐溶液及新型钾离子拮抗剂等治疗方法及药物可使合并血液电解质异常的心衰患者获益。

1 钠离子

1.1 急性充血性心衰与稀释性低钠血症

低钠血症是急性失代偿性心衰患者中最常见的血电解质异常之一，且往往是稀释性低钠血症。低钠血症在既往研究中被认为与心衰患者的不良预后相关[1-2]。Madan等[3]在随访慢性心衰合并低钠血症(血钠<135 mmol/L)的患者中发现，以血钠较基线水平升高≥2 mmol/L为标准的钠升高与长期预后改善呈正相关。一项回顾性队列研究分析了纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级和低钠血症之间的相互作用，表明低钠血症与NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级患者的低生存率相关(P=0.000 9)[4]。

心衰晚期患者体液容量超负荷的机制包括低心排量导致的无效肾灌注，AVP持续释放，导致体液潴留、心肌重构、低钠血症等一系列血流动力学改变。Su等[5]关于射血分数保留型心衰(HFpEF)合并低钠血症与预后相关性研究的结果也表明低钠血症是HFpEF患者全因死亡率(HR=1.54，P=0.034)、心衰再住院率(HR=1.28，P=0.013)以及卒中(HR=1.78，P=0.016)的独立预测因子。

1.2 心衰患者合并低钠血症的治疗策略

1.2.1 AVP拮抗剂 目前限制补液量和使用袢利尿剂是一线治疗手段，但AVP受体拮抗剂(如托伐普坦)或高渗盐水联合袢利尿剂也在临床中获得了应用。一项在接受了标准抗心衰治疗(利尿剂)的患者中加用托伐普坦与安慰剂的随机对照试验(EVEREST试验)结果显示，该策略未给心衰患者预后带来有效获益[6]。Hauptman等[7]的研究表明，对于合并低钠血症(血清钠<130 mmol/L)的失代偿性心衰患者，托伐普坦策略可降低出院后心血管疾病的发生率和死亡率。然而，AVP受体拮抗剂可导致口干多饮，抵消了其部分疗效。根据心衰患者体内AVP水平较健康人群普遍升高这一病理生理特点，一项随机对照试验的结果表明，托伐普坦联合呋塞米治疗利尿效果更好，因而托伐普坦可用于袢利尿剂的联合辅助治疗或慢性稳定性心衰患者的长期治疗[8]。Udelson等[9]研究表明，托伐普坦单药替代呋塞米，或两药联合策略可治疗充血性慢性心衰；单独使用托伐普坦的患者24 h尿液增加量大于单用呋塞米[(2 646±1 503)mL对(894±853)mL，P<0.001]，与两药联合组疗效相当；在托伐普坦治疗组中也观察到血清钠含量较呋塞米组在135～145 mmol/L的范围内增加(P<0.01)。Jujo等[10]的一项托伐普坦与呋塞米的随机对照试验也得出类似结论。

托伐普坦与基于呋塞米的利尿方案在心衰合并低钠血症住院的患者中的应用(AQUA-AHF试验)表明，单药口服托伐普坦30 mg/d与呋塞米静注120 mg/d对急性失代偿性心衰合并低钠血症患者的利尿作用相当，在改善N末端脑钠肽前体、总尿量、净体液平衡等方面也无明显差异。托伐普坦治疗后，合并低钠血症的患者血清钠水平较呋塞米治疗后升高[11]。尽管该研究并没显示出托伐普坦在利尿方面的优效性，但既往有研究表明，心衰住院患者在存在利尿剂抵抗的情况下，大剂量袢利尿剂(>300 mg/d)的使用将导致患者的不良预后，可导致6个月内死亡率增加[12]，进一步增加剂量无法有效降低体质量下降，提示托伐普坦可作为临床优选。但该研究样本量有限，仍需进一步临床观察。Oka等[13]也观察到了长期低剂量(中位平均剂量7.5 mg/d)托伐普坦对心衰合并低钠血症患者的肾脏保护作用，这可能与托伐普坦组袢利尿剂使用率低相关，且在低钠组(≤135 mmol/L)的患者中肾脏获益更明显(P均<0.01)。

1.2.2 高渗盐水联合袢利尿剂 高渗盐水联合袢利尿剂疗法目前仍然存在争议。Covic等[14]对高渗盐水治疗失代偿性心衰的效果进行了系统评价，结果表明高渗盐水联合袢利尿剂治疗比单独使用袢利尿剂更能降低血清肌酐，改善利尿效率，增加尿钠水平，减轻体质量，以及减少住院时间、再住院率和死亡率(P均<0.05)，但脑钠肽水平变化不明显(P=0.50)。Griffifin等[15]在40例利尿剂抵抗的急性失代偿性心衰合并低钠血症的患者中应用高渗盐水联合袢利尿剂治疗，高渗盐水给药后血清钠、氯化物和肌酐水平均有所改善，同时总尿量增加，体质量减轻，干预后无明显血清钠超标。

Ando等[16]通过分析尿液成分，预测静脉应用高渗盐溶液联合呋塞米治疗可能使心衰患者尿量增加(以开始治疗后尿量≥2 000 mL/24 h为标准)，基线尿素氮/肌酐比值(UUN/UCre)与尿量增加独立相关，并且能有效预测治疗后的利尿效率。UUN/UCre≥6.16g/dL的患者在180 d内心衰再住院率和死亡率较小于临界值的患者高出35.7%(P<0.05)。Tuttolomondo等[17]发现，在急性失代偿性心衰患者中使用呋塞米联合小剂量高渗盐溶液，患者的白细胞介素-6(IL-6)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、及超敏肌钙蛋白T等血清标志物较单独使用呋塞米的患者显著降低(P均<0.001)。

2 钾离子

2.1 低钾或高钾血症与心衰患者预后的相关性

Collins等[18]研究表明，慢性心衰患者的血清钾离子含量一般为4.0～5.0 mmol/L，相较于轻度低血钾症(3.5～3.9 mmol/L)能够减少心血管不良预后事件，两组分别导致47%和38%的死亡率(HR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.027)[19]。2020年发表的中国心衰患者离子管理共识建议血钾含量在3.5～4.0 mmol/L时应补钾[20]。Ferreira等[21]分析了先前的研究数据后指出，血清钾水平在3.5～4.0 mmol/L时，与心衰的不良结局之间可能不存在因果关系，其他未测量的混杂因素，如N末端脑钠肽前体、肌钙蛋白、心衰住院史、严重的心脏瓣膜病和多支病变的冠状动脉疾病与不良结局的相关性更高，但血清钾<3.5 mmol/L与心衰不良预后相关。该结论与Valentova等[22]的研究结论相似，持续性正常血钾水平(4.0～5.0 mmol/L)和持续性低钾血症(<4.0 mmol/L)的30 d内全因死亡率分别为5%和4%，但出院时血钾<4.0 mmol/L或<3.5 mmol/L的患者，30 d内死亡的HR分别为0.90和1.69(P均>0.05)。

当慢性心衰导致长期肾脏低灌注时，肾排钾减少，联合应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)以及慢性肾脏病等合并症可导致心衰患者发生高钾血症[23]。由于高钾导致心律失常的风险阈值因人而异，因此仅与短期不良预后相关[24]。

2.2 新型钾结合剂与高钾血症

慢性心衰患者多长期应用RAASi类药物，存在高钾血症的风险。在PARADIGM-HF研究中，血钾>5.4 mmol/L的患者禁止服用RAASi类药物[25]。中国心律失常患者离子管理专家共识中建议服用RAASi或醛固酮受体拮抗剂(MRAs)的患者在开始用药后应定期检测血钾水平，以及时纠正高钾血症。但目前应用的降钾药物疗效不稳定，易发生胃肠道反应等问题[20]。

Anker等[26]对存在高钾血症(血清钾≥5.1 mmol/L)的心衰患者进行的钾结合剂环硅酸锆钠试验表明，不论受试者是否服用RAASi药物，该治疗都能将血钾维持在较低水平(4.4～4.7 mmol/L)。OPAL-HK试验纳入心衰合并高钾血症患者，应用一种新型钾结合剂patiromer 4周后血清钾较基线水平降低(1.06±0.05) mmol/L(P<0.001)，76%的患者达到目标血钾范围(3.8～5.1 mmol/L)。在随后的8周停药阶段，心衰组及55%的对照组患者均继续接受RAASi治疗，血钾复升的组间差异为0.64 mmol/L(P<0.001)[27]。Jimenez-Marrero等[28]报道了1例患者在应用RAASi治疗慢性心衰后复发高钾血症，在服用patiromer后，血钾水平维持正常，患者可重新开始服用包括沙库巴曲缬沙坦钠在内的RAASi类药物。目前HARMONIZE试验和ENERGIZE试验也在关注高钾血症患者人群的急症降钾治疗[29-30]。

3 镁离子

3.1 镁离子异常与心衰患病率及死亡率的相关性

Angkananard等[31]荟萃分析结果表明，左室收缩功能下降的老年慢性心衰患发生低镁血症与心血管疾病死亡率及全因死亡率无相关性。但多项研究结果表明低血清镁水平(<0.8 mmol/L)与慢性心衰患者心血管不良事件的发生率呈正相关(HR=2.37，P=0 .007)[32]，且在对无心衰病史患者的15年随访中发现，血清镁水平升高与心衰发生呈负相关[33]。镁缺乏患者补充镁可能通过抑制氧化应激和炎性反应对慢性心衰患者起保护作用，而在急性充血性心衰患者中应用静脉镁剂可通过减少心律失常发生率，提高患者的生存率[34]。

3.2 SGLT2抑制剂改善镁平衡

钠葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂能够通过多种机制改善心血管疾病患者预后。Toto等[35]在合并低镁血症(<0.74 mmol/L)的2型糖尿病患者中应用SGLT2抑制剂达格列净，使血清镁达到推荐范围的患者数量增加47.8%。Ray等[36]也报道了难治性低钠血症的2型糖尿病患者在行SGLT2抑制剂治疗并停用静脉镁剂后，血镁水平明显升高，表明SGLT2抑制剂可能通过增加肾小管腔内外电位差，促进镁的重吸收，纠正2型糖尿病患者的血镁异常，并改善心血管预后[37]。

慢性心衰患者合并低镁血症的患者为7%～38%[31]，可能机制包括使用利尿剂和洋地黄类等药物，激活继发性肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致镁排出增多，低镁血症则促进醛固酮的分泌，形成恶性循环。因此，SGLT2抑制剂应用于无2型糖尿病的心衰患者能通过改善镁离子的平衡而改善预后。