脂肪因子Omentin-1与肿瘤相关性的研究

潘红艳 李爱萍 综述 李强 审校

网膜素(Omentin)是在NCBI核苷酸数据库发现的一个新的脂肪细胞因子，它特异性的表达于网膜脂肪组织的基质细胞中。Omentin有两种高度同源的单体，Omentin-1和Omentin-2[1-2]。近年的研究表明，Omentin-1广泛参与葡萄糖代谢、脂质代谢、骨代谢、炎症反应、血管内皮细胞功能、动脉粥样硬化等多重病理生理过程[3]。Omentin-1与结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤存在相关性[4]，循环中Omentin-1的水平在不同类型肿瘤患者中变化不一，呈现出很强的异质性，Omentin-1在肿瘤发生发展中的作用和相关机制研究越来越受到关注。

1 Omentin生物学特性

人类Omentin基因位于染色体1q21.3区，序列分析表明，Omentin与肠凝集素(Intelectin)具有完全相同的氨基酸序列，因此Omentin也被称为Intelectin。Omentin最初是在肠道潘氏细胞中被发现的，它能够特异性识别微生物细胞壁中的呋喃半乳糖，参与人体的免疫防御和固有免疫应答等[5-7]。随后的研究发现，Omentin-1通过活化PI3K/Akt、AMPK/eNOS/NO、AMPK/Akt、AMPK/PPARδ、ERK/NF-kB、JNK/AMPK等多条信号通路，参与调节葡萄糖代谢、抑制血管平滑肌钙化、抑制心肌细胞凋亡，改善心肌急性缺血性损伤、促进血管内皮功能和血管重建，抑制TNF-α、游离脂肪酸、氧化应激及高糖诱导的血管内皮细胞的损伤和炎症反应，具有血管保护作用[2-3，8-12]。Omentin-1与肥胖、恶性肿瘤、糖尿病、心、脑血管疾病、多囊卵巢综合征、炎症性疾病等多种疾病的发生发展及预后有关[2，4，13-16]。

2 Omentin-1与恶性肿瘤

2.1 Omentin-1与结直肠癌

欧洲的一项平均随访时间为10.4年的前瞻性队列研究评估了血浆Omentin-1浓度与结直肠癌发生风险的相关性。研究发现，Omentin-1的浓度越高，患结直肠癌的风险越大(Omentin-1的浓度每持续增加1倍，RR=1.98，95%CI：1.45～2.73)[17]。在其他的几项研究中也观察到，与健康对照组相比，结直肠癌患者血浆Omentin-1水平更高，并且Omentin-1水平与肿瘤的临床分期和浸润程度呈正相关，Omentin-1有可能成为预测结直肠癌风险的标志物[18-20]。Zhang等[21]检测了24例结肠癌患者的癌及癌旁组织Omentin-1 mRNA和Omentin-1蛋白表达水平，结果显示，在结肠癌和癌旁组织中均有Omentin-1 mRNA和Omentin-1蛋白的表达，癌组织中的表达量高于癌旁组织，Omentin-1主要在癌细胞的细胞浆中表达。在结肠癌SW480细胞中检测到Omentin-1 mRNA的表达，在细胞裂解液和细胞培养上清液中均检测到了Omentin-1蛋白，表明SW480细胞能内源性表达并分泌Omentin-1蛋白，推测Omentin-1可能通过内分泌、自分泌和旁分泌途径在大肠癌中发挥潜在的致癌作用。通过小分子干扰RNA技术(siRNA)使SW480细胞Omentin-1基因沉默，Omentin-1基因沉默后的SW480细胞中Omentin-1 mRNA相对表达量明显下降，细胞的增殖率下降、凋亡率增加，表明Omentin-1有促进SW480细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用[22]。然而，另一项针对结肠癌干细胞的研究却显示，与未经Omentin-1处理的对照组相比，经Omentin-1处理后的结肠癌干细胞的增殖率下降，凋亡率增加，Omentin-1可以通过PI3K/Akt途径抑制结肠癌干细胞的增殖、促进细胞的凋亡[23]。以上结果提示，Omentin-1对肿瘤细胞的增殖起促进或者抑制作用与细胞的病理类型有关。

2.2 Omentin-1与胃癌

Zheng等[24]应用Western blot和RT-PCR检测发现，在胃癌患者的癌组织中存在Omentin-1的异常表达，胃癌组织中Omentin-1蛋白的表达量和Omentin-1 mRNA转录水平均高于正常胃粘膜组织，胃癌组织中Omentin-1蛋白表达阳性率与肿瘤分化程度高有关，与肿瘤浸润深度浅、淋巴结转移、远处转移、临床分期低、Ki-67表达、乙酰肝素酶表达水平低有关。进一步的研究显示，Omentin-1在体内外均能抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移。其作用机制是Omentin-1增加了肝细胞核因子4α(HNF4α)的水平，抑制胃癌细胞的核移位和β-catenin的转录活性，干扰胃癌细胞的增殖、侵袭和转移。Omentin-1通过失活PI3K/AKT/IKK信号传导，降低了NF-κB(抑制HNF4α表达的转录因子)活性。使其对HNF4α的转录抑制作用减弱，HNF4α的表达水平上调。生存分析显示，高表达Omentin-1或HNF4α的胃癌患者有更高的生存概率[25]。

2.3 Omentin-1与肝癌

研究发现，无论是低剂量(1 μg/mL)还是高剂量(2 μg/mL)的重组人Omentin-1蛋白都能明显抑制HepG2和Huh-7肝癌细胞的增殖。与未加入Omentin-1蛋白的对照组相比，加入重组人Omentin-1蛋白(1 μg/ml)培养24 h后，两种肝癌细胞的凋亡率明显升高。其机制与Omentin-1上调了肿瘤抑制因子p53蛋白的水平有关。在肝癌细胞中，Omentin-1并没有直接增加p53 mRNA的表达，而是通过触发细胞凋亡相关的JNK/p53/Bcl-2/Caspase-3的信号途径，调节沉默信号调控因子(Sirtl)依赖的p53脱乙酰作用，降低p53的去乙酰化，增加了p53蛋白水平，并提高Bax/Bcl-2蛋白比值，促进人HepG2和Huh-7肝癌细胞凋亡[26]。肝癌患者血浆Omentin-1水平的变化情况还没有相关的文献报告。

2.4 Omentin-1与前列腺癌

Zhou等[27]研究发现，在转染了外源性Omentin-1基因后，DU145前列腺癌细胞迁移能力显著下降，敲除Omentin-1基因后，细胞的增殖率显著增加。体内外的研究均证实，Omentin-1能够抑制前列腺癌的发生。在对前列腺癌和良性前列腺增生及正常人的临床观察发现，前列腺癌患者血清Omentin-1水平明显高于良性前列腺增生患者及健康对照者[28-30]，而Omentin-1水平与肿瘤的分化程度无相关性[29]。然而在Omentin-1与其他泌尿系统肿瘤的相关性研究发现，与前列腺癌不同的是，在肾细胞癌和膀胱癌患者中，血浆Omentin-1的水平却是降低的[31-32]。

2.5 Omentin-1与乳腺癌

目前的研究表明，乳腺癌患者的血清Omentin-1水平低于健康对照人群[33-34]。在乳腺癌患者癌组织中Omentin-1 mRNA表达低于邻近正常组织。病理分级为Ⅰ级的乳腺癌患者的Omentin-1 mRNA表达与血清Omentin-1蛋白水平明显高于病理分级为Ⅱ、Ⅲ级的患者。Omentin-1 mRNA表达量和血清Omentin-1蛋白水平与肿瘤的病理分级呈负相关，而与肿瘤临床分期、肿瘤大小和位置、激素受体(ER、PR、HER2/neu)和淋巴结转移无相关性。而且p53阳性组的乳腺癌患者血清Omentin-1水平高于p53阴性组[34]。

2.6 Omentin-1与子宫内膜癌和卵巢癌

Holman[35]和Cymbaluk-Poska[36]报告了与健康对照组相比，子宫内膜癌患者中血清Omentin-1浓度下降。而在Omentin-1与卵巢癌的相关性报道中出现了不一致的结果，一项来自土耳其的研究报道，卵巢癌患者血清中Omentin-1水平高于正常对照组[37]。而另一项美国的研究发现，高级别浆液性卵巢癌患者血清Omentin-1水平明显低于健康女性和良性妇科疾病患者，并且与血清CA125水平呈显著负相关。该研究还发现，外源性Omentin-1能够下调间质性胶原酶(MMP1)mRNA和蛋白的表达，从而抑制卵巢癌细胞迁移和侵袭[38]。Liu等[39]发现上皮性卵巢癌癌组织的Omentin-1 mRNA表达水平低于正常卵巢组织，Omentin-1蛋白的表达水平与上皮性卵巢癌预后呈正相关。循环Omentin-1水平有可能成为预测上皮性卵巢癌预后的一项指标。

3 Omentin-1与肿瘤相关的信号通路

恶性肿瘤的发病机制中，PI3K/Akt(Phosphoinositide 3 kinese/protein kinase B)、AMPK(AMP-activated protein kinase)、MAPK(Mitogen-activated protein kinase)等信号传导通路的异常激活，在细胞增殖和凋亡、细胞周期调控、肿瘤侵袭、转移及肿瘤血管生成等方面起着重要作用。相关研究表明，Omentin-1参与多种正常细胞和肿瘤细胞的信号通路的调节。Omentin-1可以激活PI3K/Akt信号通路，促进大鼠骨髓间充质干细胞增殖、抑制H2O2诱导的细胞凋亡，增加促血管生长因子VEGF、FGF-2、HGF、IGF-1的分泌[40]；诱导人成骨细胞增殖[41]；上调N-myc下游调节基因2，抑制神经母细胞瘤的增殖[42]；促进神经干细胞的生长[43]；抑制泡沫巨噬细胞促炎因子TNF-a、IL-6的表达和释放，显著增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达、降低促凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表达，抑制细胞凋亡[44]；Omentin-1通过触发细胞凋亡相关的JNK/p53/Bcl-2/Caspase-3的信号途径，促进人肝癌细胞(HepG2和Huh-7)凋亡[26]；Omentin-1通过AMPK-ERK依赖机制抑制动脉损伤后的新生血管内膜形成和抑制血管平滑肌细胞增殖[45]；Omentin-1经AMPK/Akt信号途径降低血管平滑肌细胞的成骨转化，抑制动脉硬化的发生[9]；还有研究表明Omentin-1通过激活心脏内AMPK信号通路，来减轻心肌肥厚的病理过程[46]。由此推测，Omentin-1可能通过对不同类型肿瘤细胞信号传导通路的影响，调解肿瘤细胞的增殖与凋亡，影响肿瘤新生血管的形成，对肿瘤的发生发展起促进或抑制作用。

4 小结与展望

到目前为止，Omentin的分子结构、生物学效应、调节机制、是否存在特异性Omentin受体还不完全清楚，但Omentin-1是一个多效性的细胞因子、与多种疾病的发生发展和预后有关。尤其是Omentin-1参与了多个肿瘤相关的信号通路及肿瘤相关因子的调节，与多种恶性肿瘤存在相关性。虽然Omentin-1对肿瘤发生发展的确切作用还不清楚，但是鉴于Omentin-1可在肿瘤细胞增殖、凋亡、血管形成等多方面发挥作用，Omentin-1有可能成为一个肿瘤的标志物或者治疗的靶点，应该对其功能及作用机制进行的深入研究，以发现更多的潜在作用。