肝性脑病药物治疗进展

褚玉莹,王 雪,戴红良

褚玉莹,王雪,戴红良,锦州医科大学护理学院 辽宁省锦州市 121001

0 引言

肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)系由肝功能不全和/或门体分流引起的一系列轻重程度不等的非特异性神经精神异常综合征.程度较轻的HE常无明显临床症状,只有通过神经心理测试识别; HE程度严重时则可能出现肝昏迷和死亡,严重影响了患者本人及其照顾者的生活质量[1].

HE依据患者基础肝病类型、临床表现、疾病时程和诱因的不同,目前主要划分为A、B、C三种类型.其中A型发生于急性肝衰竭基础之上,在无明显诱因的情况下,患者可由轻度意识错乱迅速陷入深度昏迷或死亡.脑水肿、颅内高压和脑疝是该类型HE的主要病理改变.B型患者无明显肝功能障碍,系由门体分流所致.C型HE出现于肝硬化基础之上,是目前临床上最为常见的HE类型,患者可出现多种非特异性的神经精神异常表现[2-4].事实上,继发于慢性肝病HE临床表现具有连续、动态变化的特征,由轻到重可能表现为轻微型HE(minimal MHE)、显性HE(overt hepatic encephalopathy,OHE)或肝昏迷.据统计,高达40%的肝硬化病人会发生至少一次OHE[1],而最新一项研究显示MHE在肝硬化患者中的发生率可达59.7%[5].

HE是导致终末期肝病患者死亡的主要原因之一,早期识别、及时治疗对于HE对于改善患者预后具有重要意义.目前,对于HE患者的治疗强调遵循及时清除诱因、尽快纠正患者精神神经异常、一级及二级预防的原则.在遵循上述原则的基础上,临床上对HE治疗的手段包括药物治疗、营养支持、人工肝治疗、肝移植等.鉴于药物治疗在HE治疗中重要地位,本文就近年来HE药物治疗领域所取得的研究进展进行综述和评价,旨在为该症的临床治疗,尤其是其药物治疗提供参考.

1 HE发病机制概况

HE的发病机制非常复杂,迄今尚未完全阐明.到目前为止,关于HE发病机制,最为核心的仍然是氨中毒学说[6].脑内氨浓度的大幅增加是HE的一个重要病理生理特点[7].人体循环中的氨主要来源于肠道细菌对蛋白质的分解产氨作用,功能正常的肝脏可以通过尿素循环,维持血氨浓度在一个较低的水平35-50 μmol/L.而在肝硬化和(或)门体分流存在时,遂导致血氨浓度的大幅度异常增高.升高的血氨可通过自由扩散(以NH3形式)或借助水通道蛋白、氨转运体、K+通道及共转运体(以NH4+形式)等方式进入脑组织细胞,造成一系列的神经精神损害.目前研究发现高浓度氨主要是损害星形胶质细胞的结构和功能,其损伤机制主要包括诱导细胞水肿、炎症、氧化应激、线粒体功能异常、细胞生物能学异常、pH值改变、膜电位改变等[8-10].此外,脑内高浓度氨亦可改变神经传递过程,引起神经系统的异常.最新的观点认为,HE的发生发展可能与高氨血症和炎症介质协同促进脑功能障碍密切相关.除此之外,γ-氨基丁酸学说、血浆氨基酸失衡学说、假性神经递质学说、脑内锰过载学说等也都得到了相关证据的支持[11,12].

2 HE治疗药物

基于目前对于HE发病机制的理解,HE的药物治疗采用的是以降氨为主,辅以神经系统改善的策略.同时,随着近年来对于氨诱导脑细胞损伤机理的揭示,研究人员又发现了一些新的HE治疗靶点和相关药物.本文也将从降氨、神经系统改善、干预氨毒性靶点三个方面,对于目前HE治疗药物的进展做一总结.

2.1 降氨药物

2.1.1 肠道不吸收双糖:目前在临床上,肠道不吸收双糖主要应用乳果糖、乳糖醇、拉克替醇等药物.乳果糖(lactulose)的组成成分为半乳糖与果糖,属人工合成的双糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖),亦是目前HE治疗的一线药物[1].乳果糖可口服和保留灌肠治疗.该药经口服后,可在肠道被分解为乳酸和醋酸.这两种物质使肠道环境酸化,不利于氨的产生和吸收.此外,乳果糖还具有导泻功能,促进氨排出体内,并可防治自发性细菌性腹膜炎.乳果糖还可改善MHE患者的预后,提高其生活质量.乳果糖对肝硬化HE患者还表现出强大的预防OHE发展的效应.长期用药可最大限度预防HE的再次发作.乳果糖的不良反应主要包括恶心、厌食、腹部绞痛、腹泻、腹胀等.但总的来说,这些不良反应少且不严重,且多数为一过性,可通过调整药物剂量将其降至最低.加之其治疗优势远胜于其不良反应,故目前仍是HE治疗的主要和基础性药物[13].对乳果糖不耐受的患者可应用乳糖醇或其他降血氨药物,随机双盲临床试验显示乳果糖和乳糖醇具有相似疗效[14].除此之外,在治疗HE的疗效上,拉克替醇也可替代乳果糖,并且拉克替醇还可长期用于行经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)治疗的肝硬化患者,以预防其HE的发作[15].

2.1.2 肠道非吸收抗生素:肠道非吸收抗生素可减少肠道产氨细菌的数量,降低肠道内氨的形成与吸收.新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素等抗菌药物过去都曾一度用于HE的治疗.临床实践显示这些药物的临床效果不佳,而不良反应严重,目前已很少使用.目前临床上用于HE治疗的抗生素主要是利福昔明,可用于对乳果糖不耐受患者的替代治疗,或作为HE的二线药物使用[16].利福昔明是利福霉素的衍生物,其生物利用度＜0.4%,对革兰氏阳性和阴性的需氧和厌氧菌均有效[17].此外,综合考虑药效和价格两方面因素,目前主张利福昔明与乳果糖的联合使用.与单用乳果糖相比,二者联合能增强疗效,降低死亡率[18,19].

2.1.3 L-鸟氨酸L-门冬氨酸:L-鸟氨酸L-门冬氨酸(l-ornithine-l-aspartate,LOLA) 是由鸟氨酸和门冬氨酸构成的稳定盐.LOLA可通过刺激肝脏尿素循环和骨骼肌谷氨酰胺合成,促进氨的代谢清除,明显降低空腹及餐后血氨,目前已批准用于高氨血症的治疗[20].LOLA可单独应用,亦可与乳果糖联合应用,能改善患者HE分级和神经心理测试结果,缩短OHE患者的住院时间,提高其生命质量,主要用于对HE的替代治疗或对无反应患者的常规治疗[21,22].尽管LOLA最初会降低血氨水平,但其治疗的剂量和给药的持续时间,需要进一步研究[23].

2.1.4 微生态制剂:微生态制剂可以通过调整肠道菌群,降低肠道细菌脲酶的活性,从而减少氨的吸收生成,其中益生菌是最具代表性的微生态制剂.Sharma等[24]发现益生菌能有效降低血氨水平,并改善心理测验结果.在改善MHE和预防OHE方面,益生菌和乳果糖具有相似功效,但对死亡率无明显影响[25].益生菌治疗HE的作用尚不确切,因现有的证据质量低,需要更多的试验以明确其疗效和安全性.

2.1.5 粪便菌群移植:肝硬化病人倾向于发生肠道菌群失调,有益菌(如毛螺菌科和瘤胃菌科)的水平会降低,而病原菌(如肠杆菌科和链球菌科)的水平会升高.除了使用微生态制剂外,粪便菌群移植是改善肠道菌群,调节血氨水平的另一有效策略.研究显示,粪便菌群移植可降低肝硬化复发性肝硬化患者的住院率和改善认知功能[26].其在预防HE的长期复发方面可能是安全的,但是需要更大样本量,更长时间的进一步研究来证实其疗效[27].

2.1.6 乙酰左旋肉碱:乙酰左旋肉碱(acetyl-l-carnitine,ALC)是左旋肉碱的一种内源性酯,具有降低血氨和脑氨的生物活性.ACL能够穿过血脑屏障,其乙酰基可用于线粒体脂肪酸氧化.同时,ALC也参与合成膜磷脂,为星形胶质细胞提供能量,从而为周围神经元提供代谢支持[28].之前有研究表明,左旋肉碱可降低肝硬化患者的血浆氨水平,改善认知功能[29].而最近一项Cochrane系统评价显示,与安慰剂相比,ALC能有效降低血氨水平,提高血清白蛋白水平,并对MHE患者显示出很好的治疗效果[30].由于现有证据中存在设计和执行中的缺陷导致研究质量低,研究人员需要进一步的随机临床试验来评估其安全性和耐受性.

2.1.7 苯甲酸钠:因肾脏对氨的清除能力低下,苯甲酸钠通过与甘氨酸结合形成马尿酸,从而促进氨的排出.当苯甲酸盐与甘氨酸结合时,每摩尔苯甲酸盐可去除1摩尔氮.目前关于苯甲酸钠的应用情况的数据还比较缺乏.一项旨在比较苯甲酸钠与乳果糖疗效的前瞻性、随机、双盲研究显示,80%对乳果糖无效的HE患者对苯甲酸钠仍然有效[31,32].

2.1.8 苯丁酸甘油酯:苯丁酸甘油酯(glycerol phenylbutyrate,GPB)以苯乙酰谷氨酰胺的形式清除体内蓄积的氨.GPB组的病人血浆氨水平明显低于安慰剂组.患者GPB耐受性良好,未发现严重的副作用.GPB对肝硬化和复发性HE均有效[33].GBP还可降低患者的HE住院风险和延长初次HE发生的时间,并减少HE的总发生率[34].因此,GPB作为一种潜在的治疗方法需要进一步研究.

2.1.9 球形碳AST-120:AST-120是供口服应用的工程碳微球,可以从胃肠道吸收氨及其它有机物质.AST-120能有效地去除血液中产生的氨,从而减轻脑水肿,但对全身氧化应激没有影响[35].需要指出的是,尽管AST-120有效降低血氨水平,但未发现其能显著改善患者认知功能[36].尚需更多研究,以评估其对晚期肝病患者HE预后的影响.

2.1.10 甘露醇:作为一种缓泻剂,甘露醇进入肠道后,刺激肠蠕动,减少氨在肠道滞留时间,从而减少氨的吸收.同时甘露醇还可以酸化肠道环境,减少氨的产生和吸收.此外,甘露醇还具有透析作用,通过血管膜来滤过血中有害或有毒物质.研究显示,其对慢性肝病导致的HE效果很好,且不良反应少[37].目前尚缺乏其对MHE疗效的研究证据.

2.1.11 聚乙二醇:聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)通常用于患者慢性便秘的治疗以及肠镜检查前肠道准备常用的泻剂.PEG能够促进粪便的排出,清除氨及内毒素等有害物质.一项随机对照研究表明,与乳果糖组相比,PEG组显著缩短住院时间,改善患者的生活质量[38].有研究显示,PEG可能优于乳果糖治疗肝硬化急性HE住院患者[39].对于PEG能否替代乳果糖治疗HE,尚需进一步的临床研究进行验证.

2.1.12 中医中药:中医应用“通腑开窍法”用于轻微型肝性脑病,不但治疗有效,而且还可有效预防其发生[40].它的作用机制可能与控制肠道产氨细菌数量、清除氨并使毒素加快排出、改善肝功能有关.临床中药治疗HE中,含大黄煎剂保留灌肠能降低血氨和清除血清内毒素,对改善肝功能具有良好效果.针刺十三鬼穴结合西医治疗有利于降低血氨浓度,保护肝细胞[41].此外,最近研制出的八宝丹具降血氨活性,可防治慢性和急性肝病引起的肝性脑病[42].虽然中医临床疗效研究有所进展,但目前临床仍缺乏系统的中医治疗方案.

2.2 神经系统改善药物

2.2.1 支链氨基酸:肝硬化发生时,血浆氨基酸总体失衡.亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸(branched chain amino acids,BCAAs)水平降低,而芳香族氨基酸(aromatic amino acids,AAAs)增加.AAAs比例过高时可抑制兴奋性神经递质,导致HE神经行为的发生.Okada等[43]发现支链氨基酸对改善肝性脑病的预后和降低死亡率具有良好效果.最近的临床研究BCAAs对传统药物无效的HE患者也显示出了相对较好的效果[44].同时,证据显示BCAAs只有口服时才有效,而静脉应用无效[1].此外,支链氨基酸(BCAAs)的代谢可导致谷氨酰胺合成酶活性增加,促进蛋白质合成,抑制骨骼肌蛋白水解,从而支持谷氨酰胺形成和随后的氨解毒[45].合生元和BCAAs的联合治疗可改善认知功能,代表一种安全有效的HE治疗手段[46],但需要更多的研究来进一步验证这些结果.

2.2.2 纳络酮:HE患者血浆中β-内啡肽(β-endorhin,β-EP)含量增高,其与HE的发生关系密切.β-EP可通过与大脑阿片受体结合,抑制大脑皮层血液循环,损伤脑功能.而阿片受体拮抗剂纳络酮可通过竞争结合阿片受体抑制β-EP导致的HE脑功能障碍,消除HE中枢神经系统的抑制.此外,纳洛酮可改善大脑代谢,增加脑血流量,促进意识恢复.研究显示,LOLA与纳络酮联合使用治疗HE患者时,可显著改善患者血氨水平、肝细胞功能及神经心理学评分[47].最新研究认为纳络酮虽具改善HE的潜力,但由于目前报道的数据有限,其实际有效性有待进一步证实[48].

2.2.3 丙泊酚:丙泊酚是目前最常用的短效静脉镇静药物,具有良好的镇静、催眠效果.对于处于代偿期或失代偿期的肝硬化患者,单用异丙酚可能都是最佳的镇静策略,而且不会加重隐性或显性HE[49].丙泊酚较咪达唑仑更能加快患者认知功能的恢复[50].

2.2.4 苯二氮䓬类镇静药:HE患者通常有镇静催眠药或止疼药物使用史,而这些药物可以诱发HE.氟马西尼是一种苯二氮䓬类受体拮抗剂,能有效缓解苯二氮䓬类药物对中枢系统的抑制作用.随机双盲对照研究显示,氟马西尼可短期改善HE,但没有证据表明其对HE的恢复和生存率有效[51].但研究人员尚需通过一系列高质量的研究来确认氟马西尼的临床疗效,目前并不推荐常规使用.

2.2.5 GABAA受体甾体拮抗剂:GABA属中枢神经系统抑制性神经递质,HE的病理生理过程与GABA能张力的增加有关[27].Johansson等[52]发现GABAA受体甾体拮抗剂可以改善实验性HE大鼠的运动功能,促进其空间学习和记忆能力.同时,GABAA受体甾体拮抗剂对于HE患者的认知和运动能力也均有益处[12].

2.3 干预氨毒性靶点药物 目前,自20世纪30年代就提出“氨中毒学说”仍然是学术界理解HE发病机制的主流观点.同时,星形胶质细胞是氨毒性作用的主要靶细胞,以至于目前越来越多的学者将HE视为一种“星形胶质细胞病”[10,53,54].在此基础上,随着信息生物学、分子生物学、细胞生物学等学科的飞速发展,研究人员从“氨中毒致星形胶质细胞病”这一角度对HE的发病机制进行了深入细致的研究,并在此基础上提出了一些可能的治疗靶点和治疗药物.以下将从分子生物学等研究中获知的新靶点角度,介绍可能具有HE治疗效应物质.虽然这部分药物分子目前仍处于基础研究阶段,但由于其直接针对HE发病机制的关键靶点而提出,可能具有更强的针对性和效应,我们希望这些药物能成为该症治疗的新选择.

2.3.1 哇巴因拮抗剂:研究显示,慢性氨刺激能显著增加Na,K-ATP酶(Na,K-ATPase,NKA)的活性[55].我们之前的研究显示该效应与氨诱导Src/EGFR/Ras/Raf/MEK/ERK信号级联激活,进而促进NKA α2亚单位的上调有关[10,56].同时,氨刺激又能显著增加星形胶质细胞内哇巴因样化合物的水平.最重要的是,我们之前的研究也证实哇巴因拮抗剂坎利酮可有效抑制氨诱导的星形胶质细胞水肿[10].基于以上事实,我们推测哇巴因拮抗剂有望成为新一代的HE治疗药物.目前可能开发用于HE治疗的除了坎利酮外,还包括螺内酯(坎利酮的前药)、Rostafuroxin (PST 2238)、Digibind等[53].

2.3.2 表皮生长因子受体抑制剂:我们的前期研究显示,在氨的刺激下,星形胶质细胞内出现了明显的“表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)转激活”的现象-氨可在不依赖于外源性表皮生长因子(EGF)的情况下,导致EGFR的磷酸化激活,进而引起其下游通路的活化[9,10,56,57].因此,我们推测EGFR抑制可能是缓解氨星形胶质细胞毒性的潜在手段.在前期研究中我们发现天然物质染料木黄酮可通过抑制EGFR及其下游信号通路,显著抑制高氨刺激引起的星形胶质细胞水肿[57].而与染料木黄酮同属大豆异黄酮类的大豆苷元却没有显示出类似的抗EGFR磷酸化及抗星形胶质细胞水肿活性,表明染料木黄酮对于星形胶质细胞水肿的抑制作用可能是结构特异性的[58].

2.3.3 抗氧化剂:氧化应激(oxidative stress,OS)在肝硬化所致脑损伤中起到了至关重要的作用.线粒体通透性转运孔和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶亚型是氨应激时星形细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要来源.研究证实,星形胶质细胞在病理浓度氨的刺激下存在着OS和星形胶质细胞水肿正反馈自我放大的效应[59].因此,抗氧化可作为HE治疗的一个重要策略.

抗氧化反应的主调节因子核因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)在OS中出现了明显的失调.而最近的研究证实硫化氢(H2S)可通过Nrf/ARE通路拮抗氨引起的星形胶质细胞OS和细胞毒性[59].这样,H2S供体药物如硫化氢钠(NaHS)就有可能开发用于HE的治疗.事实上,从抗氧化角度治疗HE的候选化合物还有很多,如维生素E、左卡尼汀、染料木黄酮、白藜芦醇等[60-63].

2.3.4 自噬流促进剂:最新的研究显示,自噬抑制在氨诱导的星形胶质细胞损伤的重要机制[54].因而,恢复星形胶质细胞的自噬过程对于HE的治疗可能有益.Lu等[54]最近研究显示,牛磺酸在不同的HE模型中前显示出强大的促星形胶质细胞自噬活性.据此可推测牛磺酸的自噬流促进活性可能是其缓解氨诱导的星形胶质细胞增殖抑制和老化,降低高氨血症所致肝损伤和脑水肿的重要机制[64-66].同时,我们最近的研究还发现二甲双胍也可通过促进自噬缓解氨诱导的星形胶质细胞老化[67].目前,从自噬调控角度探讨降低高氨条件下星形胶质细胞损伤的研究尚处于初步研究阶段,相信随着研究的不断深入,更多疗效确切、安全性好的具自噬流促进活性的HE治疗药物可能会陆续出现.

3 结论

总体来说,HE由于其发病机制的复杂性,临床上目前对于HE的治疗首先要求及时清除诱因,尽快纠正患者精神神经异常,并强调对该症的预防.而包括药物治疗在内的所有HE治疗策略都是在此基础上进行的.本文在对HE发病机制有限理解的基础上,从降氨、神经系统改善、干预氨毒性靶点三个方面,对于目前HE治疗药物的进行了总结.

总体而言,由于HE发病机制的高度复杂性,目前的药物治疗手段尚存在疗效不确切、特异性差、副作用大等问题,严重影响了HE患者的临床预后.令人欣慰的是,随着生物信息学、细胞生物学和分子生物学等学科的迅猛发展,近年来人们对HE发病机制有了更加深刻的理解.在这种背景下,我们在现有临床HE治疗药物基础上,对于可干预氨星形胶质细胞毒性靶点的药物如哇巴因拮抗剂、EGFR抑制剂、抗氧化剂、自噬流促进剂等进行了总结.相信随着医学科学技术的进步和研究的不断深入,一批经济高效、耐受性和安全性好的药物将陆续问世,并因此改善HE患者及其照顾者的生活质量.