间质性肺病合并肺癌的研究现状

刘磊 高俊珍

内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科,呼和浩特010000

近年来,间质性肺疾病 (interstitial lung disease,ILD)领域发生了重大变化,发病率不断增加,疾病分类越来越复杂。尽管已经取得了显著的进展,但在ILD 合并肺癌领域的研究又向临床医师提出了新的挑战。一直以来肺癌位居我国乃至世界肿瘤发病率和病死率的前列,ILD与肺癌同时出现可严重威胁患者的生命健康,且ILD 合并肺癌治疗难度较大,花费多,又为患者增添了巨大的经济负担,目前迫切需要在ILD 合并肺癌领域取得进展。故本文对ILD 合并肺癌作一综述,总结研究现状。

1 ILD合并肺癌的流行病学

ILD 合并肺癌的发生率在国内外有很多报道,但结果不完全一致。研究显示ILD 合并肺癌的发病率从4.4%～48%不等[1],显著高于普通人群的肺癌发病率 (2.0%～6.4%)[2]。韩国的一项为期5 年的全国性人群研究显示:ILD 组和特发性肺间质纤维化 (interstitial pul monary fibrosis,IPF)组的肺癌发病率分别为5.9%和12.7%[3],同时法国的一篇文献综述提到:ILD 中肺癌的发病率估计为10%～20%[4]。近年来,两项研究分别报道了IPF合并肺癌的累积发病率,Ozawa等[5]的研究显示在1年、5年、10年后,IPF 合并肺癌的累积发病率为分别为3.3%、15.4%、54.7%;To massetti等[6]报道IPF患者在1年和3年后,肺癌的累积发病率分别为41%和82%。可见随着年龄的增加,肺癌的发病率越来越高。但日本作者在关于IPF合并肺癌的发病率的文章中提出,IPF合并肺癌的患者相比单纯IPF患者更年轻[7],这与传统的观点不同。

临床中很大一部分ILD 继发于结缔组织疾病。Eno moto等[8]研究计算了结缔组织疾病相关间质性肺疾病中肺癌的发病率,总体发病率为5.5%,并且在随访1年、3 年、5 年后的累积发病率逐年增加,分别为0.0%、1.8%、2.9%。而近期韩国一项研究发现,结缔组织疾病相关间质性肺疾病中男性与女性的肺癌发病率分别为27%和28%[9],明显高于Eno moto等[8]的结果。塞尔维亚一项研究显示系统性硬化症的患者最易合并肺癌,发病率约46%[10],但日本学者发现类风湿关节炎的患者更易合并肺癌[11]。这也提示我们在临床中面对ILD 患者要进一步鉴别其分型并考量合并肺癌的可能。

ILD 合并肺癌的发病率呈现逐年增长的趋势,但各个国家发病率差异较大,考虑可能的原因为:一方面,2000年前国际上尚无针对ILD 进行分类及诊断的指南,导致较大一部分ILD 被漏诊或误诊;另一方面,某些纤维化性的非特异性间质性肺炎可以继发于肺癌出现,而且大多数分析ILD 合并肺癌的研究为回顾性,这可能会导致无法明确二者发生的先后顺序。

对于ILD 合并肺癌的危险因素,主要研究集中在IPF方面。日本的一项meta分析对131 947例IPF 患者进行分析,其中6 384例合并肺癌,发病率约为13.54%,其中男性与女性、吸烟者与非吸烟者相比,各明显高出9 倍[12]。To massetti等[6]的研究也同样报道合并肺癌的患者吸烟指数更高,并且更易合并肺气肿。但吸烟作为一项危险因素也不总占有优势,因为吸烟者中系统性硬化相关间质性肺病的患者合并肺癌的发病率并不高于非吸烟者[13],而且吸烟可以降低结节病的发病率[14]。年龄增长、男性、吸烟、合并肺气肿是IPF患者肺癌发生的主要危险因素,并且二者在发生分子水平上也存在某些共性和联系,然而这些危险因素大多是在IPF已经发展为肺癌时进行评估的,因此也需要更多的研究来阐明二者之间的相关性。

2 ILD合并肺癌的临床特征及免疫组织化学

ILD 大多呈慢性进展,合并肺癌者常见于男性患者,尤以60岁以上及吸烟者多见。此类患者临床表现缺乏特异性,主要为基础ILD 本身的表现,典型的症状主要有干咳、活动后气短,部分患者可存在肺癌的症状,如声嘶、痰中带血、胸痛等,与一般肺癌患者的特征相似。例如Liu等[15]研究示ILD 合并肺癌的患者咯血和胸痛的发生率高于无肺癌组。在体征方面,有研究显示研究组内几乎所有的ILD 合并肺癌的患者 (95%)均出现了杵状指,并且还发现在ILD 患者肺癌的临床证据出现之前往往会出现杵状指改变[16]。

有研究对大量IPF 患者长期研究发现,IPF 患者发生肺癌最常见的病理类型为鳞状细胞癌,大多数在肺部周围和邻近纤维化病灶的部位,最高及最低发生率的临床分期分别为Ⅲ期和Ⅱ期[7]。但Liu等[15]研究得出了肺腺癌为最主要的病理类型的结果。由于肺腺癌好发于肺的外周部,而IPF的纤维化病灶常出现在这些部位,这也可能是肺腺癌为主要病理类型的原因,有学者称这种现象为 “瘢痕癌”[17]。但Par k等[18]的研究结果显示出截然不同的结论,他们认为IPF相关肺癌的病灶更易出现在肺部上叶,这其中的原因需要进一步研究探讨。IPF 合并肺癌的患者与单纯肺癌患者对比的研究发现,前组患者的第一秒用力呼气容积/FVC比值更高,FVC 及DLCO 更低,癌胚抗原水平更高,而且其更加具备叶下切除手术的适应证,机械通气护理及死亡更为常见[19]。ILD 合并肺癌的影像学表现主要为在原有病变的基础上出现不规则的结节或团块状阴影,有时呈小的分叶及毛刺征等改变。但是需要我们注意的是,当基础ILD 出现感染性实变或纤维瘢痕灶的时候,可能会掩盖肺癌病灶形态在影像学上的表现,所以,临床医师在工作中发现ILD 患者的影像学出现结节或团块影时,要高度怀疑合并恶性肿瘤的可能,最大程度的减少漏诊及误诊率。

目前关于ILD 合并肺癌的免疫组织化学方面的文献较少。一项研究结果显示:IPF 相关腺癌患者免疫组织表达物如CDX2、MUC2、CK20 和Villin 的高表达 (表达率35%)但IPF相关腺癌缺乏TTF-1、Napsin-A 和表面活性剂蛋白A 的表达。在IPF 相关腺癌中还经常会见到MUC5 AC (一种由正常气道杯状细胞产生的粘蛋白)表达[20]。

3 ILD合并肺癌的发病机制

3.1 细胞通讯过程

3.1.1 细胞增殖与组织侵袭 IPF中细胞增殖信号通路处于持续激活状态,从而促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化,后者通过自身分泌转化生长因子β (transfor ming gr owth factor-β,TGF-β)来维持自身生长。血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的受体也被认为与肺成纤维细胞的持续增殖信号有关[21],有研究将细胞增殖信号持续激活状态描述为 “癌细胞的最基本的特征”[22]。另外IPF中肺成纤维细胞具有通过金属蛋白酶的作用侵入基底膜和细胞外基质 (extracellular matrix,ECM)的能力,这种“侵袭”模式与肿瘤组织也十分相似[23]。

3.1.2 上皮-间质转化 (epithelial-mesenchy mal transition,EMT) 肺泡上皮细胞通过特定程序转化为具有间质特点的细胞是IPF 发病的一个重要特征,即EMT。现在认为TGF-β信号通路是EMT 的一个重要促分化途径及介质[24],Vancheri[25]提出,虽然EMT 不能视为一种致癌过程,充其量算是一种化生形式,但是其通常被认为是癌症的发生和许多癌症中癌细胞侵袭早期过程中的关键特征。

3.1.3 Warburg效应 为了应对能量需求的增加,癌细胞及IPF成纤维细胞都经历一种糖酵解重编程,并且糖酵解的这种上调是IPF发展不可缺少的途径[26],这与恶性肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下无氧糖酵解仍活跃的现象,即Warburg效应,极其相似。

3.1.4 细胞衰老 IPF患者成纤维细胞和上皮细胞都具有衰老的特性,这种特性对凋亡具有抵抗力[27]。但衰老可能会限制细胞的复制能力,是对癌细胞无限复制能力的一种防御,这也使得这种理论广受争议。

3.2 分子及信号转导途径

3.2.1 TGF-β TGF-β介导纤维增殖信号的激活及EMT的作用上文已经描述,过量的ECM 沉积是IPF 的主要标志[28],TGF-β有效增强了从成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化并促进了ECM 的沉积[29]。TGF-β在促肿瘤细胞基质形成的过程也很重要,该基质主要由肿瘤相关成纤维细胞和ECM 组成,与IPF 相似的是,肿瘤相关成纤维细胞与IPF肺组织观察到的肌成纤维细胞具有共同的特征[27]。另外,肿瘤的发展依赖于其逃避免疫系统的监视,有研究显示通过TGF-β 的免疫抑制是IPF 患者出现肿瘤的另一机制[30]。

3.2.2 酸性分泌蛋白 (secreted protein,acidic and rich in cysteine,SPARC) 在肺内,SPARC 是一种与ECM 相关的蛋白质。有研究示博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化与肺中SPARC表达水平升高有关,而SPARC 主要在肺肿瘤相关成纤维细胞的胞质和ECM 中被发现[31]。

3.2.3 信号通路的异常激活 Chilosi等[32]发现Wnt/β-catenin信号的异常激活在肺癌中起着重要的作用,且Wnt/β-catenin的异常激活会引起支气管肺泡连接处上皮再生及EMT 的出现。另外,磷酸肌醇3-激酶 (PI3 K)/蛋白激酶b (AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)信号通路的失调也被阐明与纤维增生性疾病及肺癌相关[33-34]。最近有研究发现PD-1/PD-L1 通路在肺纤维化中的作用,与非IPF肺组织样本相比较,IPF患者中PD-L1存在过度表达的现象[35]。

3.3 基因及遗传学改变

3.3.1 端粒长度的改变 IPF 中机体端粒酶的2 个组分(端粒酶和端粒逆转录酶)表达减少以及随后出现的端粒缩短与该病的发病有关[36],并且肿瘤细胞中的端粒长度也较正常的细胞更短[37]。但一项亚洲报道提出:外周血白细胞的DNA 中表型较长的端粒长度与肺癌的风险增加之间存在关联[38]。可见端粒的变长或缩短均会引起IPF合并肺癌发生风险的增加,可能细胞的特异性决定了端粒长度和端粒酶功能的多样性。

3.3.2 基因的改变 一项研究的数据表明在IPF 患者中,SFTPC、SFTPA2、P53、MUC5B 以及与端粒相关的基因均发生了突变,并且在肺癌患者也有不同程度的突变[39]。IPF合并肺癌的患者相比于单纯肺癌患者的EGFR 基因突变率较低,但K-ras及BRAF基因的突变率更高[40-41]。

3.3.3 表观遗传学说 Thy-1细胞表面糖蛋白的缺失会使IPF的成纤维细胞增殖为肌成纤维细胞,从而促进纤维化[42]。有研究表明在IPF 中,Thy-1 表达的缺失归因于Thy-1启动子高甲基化的调节,这种高甲基化会导致肿瘤抑制基因失活及多种癌症[43]。

4 ILD合并肺癌的诊断

ILD 合并肺癌容易造成漏诊误诊,临床医师应详细了解患者的病史,密切随访观察并定期复查高分辨率CT,根据影像学的改变积极做出诊断跟进。单纯的肺癌在胸部CT上多表现为形状规则的圆形或类圆形肿块,但合并ILD 的肺癌在CT 上表现可能较不典型。Yoshida等[44]的研究中约48%合并ILD 的肺癌患者呈现不规则形状 (常见星状、带状或轮廓分明的毛玻璃状),并没有出现肿瘤典型的不透明性肿块影。这提示我们对于ILD 合并肺癌的患者,其肿瘤的生长方式可能不同于单纯的肺部肿瘤。Lee等[45]的研究发现,32例IPF合并肺癌患者中有17例在胸部CT 上表现出不规则的含气实变结节影。Kishi等[46]的研究发现IPF合并肺癌最常见的胸部CT 改变为结节性改变,并且在57.1%的病灶中观察到了含气影。提示对于胸部CT 含气实性结节的出现应引起临床医师足够的重视。弗莱什纳协会更新的指南建议对直径大于8 mm 的结节进行PET-CT扫描,如果PET-CT 的摄取结果为阴性时,建议进行CT监测或非手术肺活检;而PET-CT 的摄取结果为中或高摄取时,建议外科肺活检和切除[47]。外科手术可能诱发ILD急性加重,这种方法可能对ILD 合并肺癌患者,特别是晚期患者的治疗及预后造成不利的影响。如果PET-CT 摄取结果显示肿瘤病变,可以采用微创介入诊断方法,如病变位于肺周围的经皮肺穿刺活检术;如果有病理淋巴结 (直径≥8 mm),可以行超声引导下经支气管针穿刺活检进行诊断明确[48]。

近年来, 一项名为经支气管镜冷冻肺活检(transbronchial cryobiopsy,TBCB)的技术正在逐步开展,其对ILD 的诊断率达到了83.7%,显著高于传统的经支气管镜透壁肺活检的方法。虽然其相比电视辅助胸腔镜手术外科肺活检的诊断率 (92.7%)低,但有研究表明,TBCB和电视辅助胸腔镜手术在30～60 d的死亡率分别为0.7%和1.8%,中位住院时间分别为2.6 d和6.1 d[49]。因此,相比于外科肺活检,TBCB 有着更好的安全性。目前已证明了TBCB对ILD 的诊断价值,然而其尚未广泛应用于肺癌等非ILD 的诊断,使得其对ILD 合并肺癌的诊断受限。但最近的一项研究表明TBCB相较于传统的支气管肺泡灌洗在肺癌的诊断中更有优势,可诊断出94.7% 的肺癌病例[50]。

5 ILD 合并肺癌的治疗

首先在外科手术方面,考虑到术后ILD 急性加重的可能性,很大程度的限制了外科手术的实施,但有研究表明Ⅰ期肺癌的外科治疗是有效的[51]。并且韩国的一项研究发现,通过对IPF 合并肺癌的患者实施肺大叶下局段切除,其院内死亡率明显低于肺大叶整体切除术或更广泛的肺切除术的患者[52],因此通过改变术式增加了手术的可能性。另外,有研究显示改善患者手术预后的方法主要有减少体液量、避免肺部过度充气、手术期间高流量吸氧及预防性应用抗生素[53]。

对于手术无法切除的患者,与肺癌患者一样,化疗为治疗基石。目前被证实的疗效较好的化疗药物为铂剂联合紫杉醇,有研究评估了铂剂联合紫杉醇对IPF合并晚期非小细胞肺癌的临床疗效,其客观缓解率、疾病无进展生存期、总生存期和1年生存率分别为42.9%、5.4个月、11.4个月和28.6%[54]。而一项Ⅲ期临床试验表明,IPF 合并肺癌患者中卡铂联合白蛋白紫杉醇较常规紫杉醇有更好的客观缓解率 (33%比25%,P=0.005)和安全性,这可能是一线化疗更好的选择[55]。而在二线化疗中,紫杉醇导致ILD 急性加重率从一线的8.3%上升至15.2%,但在使用替吉奥 (商品名:爱斯万)的患者中并没有发生,因此考虑到急性加重的发生率,卡铂联合替吉奥可能优于其他主流的化疗方案[56]。Bronte等[57]的研究中表明,与单独应用多西紫杉醇相比,在临床试验中晚期ILD 合并肺腺癌的患者联合应用多西紫杉醇及尼达尼布有很好的疗效,推荐在临床中广泛应用。还有研究表明,高浓度的吡非尼酮会杀伤肿瘤相关成纤维细胞,并且其抗增殖功能可能会与化疗药物协同,使肿瘤细胞死亡并使其进展变慢[58],这提示了一种新的癌症治疗策略。

放疗是一项治疗肺癌的常用手段。2020年日本的一项全国性问卷调查显示在47 个类似的医疗机构中有39 个(83%)认为放疗是可以接受的,仍然可以做为一种治疗选择,但是大多数患者仅仅在没有其他治疗选择的情况下才进行放疗,由此看来临床医师对放疗并不呈积极态度[59]。但Kin等[60]的研究证明了使用粒子放射治疗ILD 合并肺癌患者的可行性,并且日本的一项研究通过严格筛选患者成功降低了≥4级放射性肺炎发生的风险[61]。2017年捷克制定了一份关于IPF合并晚期非小细胞肺癌放疗的官方声明,建议使用立体定向辐射治疗,主要原因可能为立体定向辐射治疗的侵入性较小[62]。但有研究也显示立体定向辐射治疗也会导致ILD 急性进展[63],其疗效有待进一步研究。

近年PD-1/PDL-1抗体药物已经逐渐应用于晚期非小细胞肺癌的治疗,由于此类药物会引起药物性肺炎或ILD急性加重,临床医师会尽量避免使用这类药物。但有研究显示PD-1/PD-L1抗体药物性肺炎有较好的糖皮质激素治疗应答率[64],在临床工作中若对患者做好监测,免疫治疗可能会有较好的应用前景。

6 展望

与一般人群相比,ILD 是一种生存率很低的疾病,合并肺癌后,生存率进一步降低。近20年来,随着对ILD 合并肺癌认识的不断深入,以及微创介入技术、分子病理学和精准医学研究的开展,ILD 合并肺癌的诊断及治疗方案正向着更加精准及无创的方向发展,坚信未来医学界会在ILD 合并肺癌上取得突破。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突