食管癌免疫治疗研究进展

李瑞阳 方琳 综述 张艳桥 审校

食管癌(Esophageal cancer，EC)是一种恶性肿瘤，世界卫生统计2018年全球食管癌发病率居第7位，死亡率居第6位。中国食管癌新发病例占全球新发病例的54.1%，死亡病例占全球死亡病例的56%[1]。食管癌的标准治疗方案虽多种多样[2]，但食管癌患者的预后仍较差[3]。免疫治疗为多种恶性肿瘤提供了新的治疗思路，大大改善了恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌等肿瘤患者的预后[4-5]。许多Ⅱ、Ⅲ期临床试验证实免疫治疗联合放化疗可以增强抗肿瘤作用[6]。美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)在2019年7月31日批准了帕博利珠单抗用于程序性死亡配体1(Programmed death-ligand1，PD-L1)阳性(CPS≥10)的复发性局部晚期或转移性食管鳞癌(Esophageal squamous carcinoma，ESCC)的二线及以上治疗。

1 免疫抑制剂用于食管癌的新辅助及辅助治疗

1.1 免疫治疗在食管鳞癌新辅助及辅助治疗的研究进展

目前单纯化疗及同步放化疗为食管癌辅助及新辅助治疗的方式，有研究表明其疗效部分依赖于免疫治疗[7-8]。2019年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会中报道了一项关于免疫抑制剂应用于食管癌辅助和新辅助治疗的研究进展，此研究为Ⅱ期单臂临床试验。试验选取28例Ⅰb～Ⅲ期食管鳞癌患者，给予化疗(紫杉醇+卡铂)联合放疗(44.1 Gy/21 f)联合帕博利珠单抗后进行手术治疗，术后给与免疫抑制剂帕博利珠单抗治疗至2年或至进展或发生不可耐受毒性，入组28例患者中有2例患者因其他原因未行手术，其余26例患者行食管癌手术治疗，有12例患者术后病理达到了原发肿瘤的病理完全缓解(pathological complete response，pCR)，pCR率为46.1%(95%CI：28.8%～64.6%)；14例未达到pCR，达到pCR的患者无病生存期趋势更好(HR=0.33，P=0.1)，中位随访时间为11.7个月，6个月和12个月的总生存率分别为89.3%和82.1%，未达到中位总生存期(Overall survival，OS)。治疗期间最常见的治疗相关不良反应(TRAE)是中性粒细胞减少(50%)和肝酶升高(30.8%)[9]。

1.2 免疫治疗在食管腺癌及胃食管结合部(GEJ)腺癌辅助治疗的研究进展

2019年ASCO年会报道了关于免疫抑制剂度伐利尤单抗应用于食管及胃食管结合部腺癌的术后辅助治疗研究进展，此试验为Ⅱ期单臂临床试验，入组24例局部晚期食管腺癌及胃食管结合部腺癌患者，给与同步放化疗(顺铂+5-Fu/卡铂+紫杉醇)后，行R0切除术，术后给予度伐利尤单抗直到12个月或疾病进展或不可耐受毒性，12个月时无进展生存率为79.2%，26个月时无进展生存率为67.9%，中位随访时间14.5个月(1.7个月～23.9个月)。3例(12.5%)患者发生了3级TRAE：导致治疗中止的肺炎、肝炎、结肠炎各1例，未观察到≥4级不良反应[10]。

2 免疫抑制剂用于食管癌的晚期治疗

2.1 免疫治疗在食管鳞癌晚期治疗中的研究进展

2.1.1 免疫抑制剂用于食管鳞癌晚期一线治疗 据ONO-4538-07研究报道，对于难治性或不耐受化疗的食管鳞癌患者，纳武利尤单抗治疗具有非常光明的前景，根据2年的随访结果，客观缓解率(Objective response rate，ORR)为17.2%(95%CI：9.9%～28.2%)，并且3例患者完全缓解。纳武利尤单抗的毒性高于帕博利珠单抗，并且大多数患者在纳武利尤单抗治疗后表现出3～4级不良反应，由于药物相关不良事件，共有7例患者(10.8%)中断了治疗[11]。

最近的一项研究CHECKMATE-032表明，纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合可显著改善晚期食管癌患者的中位OS和ORR，然而，与PD-1或PD-L1抑制剂相比，这种联合治疗会产生更高的毒性，且副作用包括腹泻和血清中丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶水平升高。安全性分析显示，纳武利尤单抗组对比化疗组显示出更好的安全性，3～4级TRAE发生率较化疗组降低2/3(18%vs.63%)。生活质量评估显示，纳武利尤单抗对比化疗，在治疗过程中观察到健康相关生命质量(Health-related quality of life，HRQOL)的显著改善[12]。

一项Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-590/MK-3475-590)将评估帕博利珠单抗+cisplatin+5-氟尿嘧啶(5-FU)与安慰剂+cisplatin+5-FU对食管癌患者的疗效，在该研究中，帕博利珠单抗用作局部晚期或转移性食管癌的一线治疗方案。预期患者的无进展生存期(Progression-free survival，PFS)和OS的初步结果将于2021年公布。此外，临床试验的初步结果表明，其他抗PD-L1 mAb，包括Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab，在先前接受过治疗的晚期食管鳞癌患者中有一些潜在抗肿瘤活性[13-16]。

2.1.2 免疫抑制剂用于食管鳞癌晚期二线治疗 在晚期食管癌二线治疗上，多队列KEYNOTE-028研究调查了帕博利珠单抗单药治疗晚期食管癌的应用，在食管鳞癌中ORR为28%。此外，中位反应持续时间为15个月(范围为6个月～26个月)，中位OS为7个月，中位PFS为1.8个月[18]。初步证实了免疫治疗二线用于PD-L1阳性晚期食管癌的疗效和安全性。

KEYNOTE-181研究入组了一线治疗进展的晚期转移性食管腺癌或鳞癌以及Ⅰ型胃食管结合部腺癌，按1∶1随机接受帕博利珠单抗或研究者选择的化疗。研究达到主要终点，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗对比化疗显著延长OS，降低了37%的疾病死亡风险，1年生存率达43.5%(其中PD-L1高表达人群1年生存率达54.2%)，对比标准化疗方案的23.9%，帕博利珠单抗治疗亚洲食管癌的1年生存率几乎是化疗组的两倍。在食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善。初步结果表明，免疫相关的不良事件包括皮疹(13%)、食欲下降(9%)和淋巴细胞计数下降(9%)，没有报道与治疗相关的死亡率[19]。基于此，2019年7月FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS≥10的复发性局部晚期或转移性食管鳞癌患者的二线及以上治疗[17]。

2019年举办的ESMO大会报道了ATTRACTION-3研究，此研究为一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验，入组年龄20岁及以上，病理确诊为鳞癌或腺鳞癌的不可切除的晚期或复发性食管癌患者。患者既往接受过5-FU和铂类为基础的一线化疗后不可耐受或疾病进展。入组人群按1∶1随机接受纳武利尤单抗或研究者选择的化疗治疗。研究共入组419例患者，其中96%为亚洲患者。在随访了至少17.6个月以后，主要研究终点OS获益。分析显示，纳武利尤单抗组对比化疗组降低了23%的死亡风险，中位OS增加了2.5个月。纳武利尤单抗治疗组12个月的总生存率为47%。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平如何，均可以获得OS获益。安全性分析显示，纳武利尤单抗组对比化疗组显示出更好的安全性，3～4级TRAE发生率较化疗组降低2/3(18%vs.63%)。生活质量评估显示，纳武利尤单抗对比化疗，在治疗过程中观察到HRQOL的显著改善。ATTRACTION-3研究是首个证实免疫治疗用于晚期食管鳞癌二线治疗较化疗有显著OS获益的Ⅲ期临床试验。其研究目的在于对比PD-1单抗和化疗在化疗后进展或不可耐受的不可切除晚期或复发性食管鳞癌中的疗效。该研究结果观察到显著的生存获益，且无论PD-L1表达水平，其安全性及生活质量数据显著优于化疗。免疫治疗有望成为晚期食管鳞癌PD-L1表达阳性患者二线治疗标准方案的新选择[20]。

ESCORT研究自2017年5月10日—2018年7月24日，共入组457例患者，随机接受卡瑞利珠单抗(200 mg，Ⅳ，每2周一次)或化疗，化疗方案包括多西他赛(75 mg/m2，Ⅳ，每3周一次)或伊立替康(180 mg/m2，Ⅳ，每2周一次)单药。两组患者的基线特征均衡。卡瑞利珠单抗组的中位随访时间为8.3个月(4.1个月～12.8个月)，化疗组为6.2个月(3.6个月～10.1个月)。研究结果显示，同化疗方案相比，卡瑞利珠单抗组(228例)的中位OS为8.3个月，对比化疗组(6.2个月)延长2.1个月，降低死亡风险29%(HR=0.71，P=0.001)。帕博利珠单抗单药和纳武利尤单抗都显示了比化疗方案更低的TRAE发生率，但卡瑞利珠单抗的TRAE发生率却要高于化疗组(94.3%vs.90.0%)[20]。卡瑞利珠单抗的不良反应主要有反应性毛细血管增生症、贫血、发热、乏力、甲状腺功能减退症、蛋白尿、咳嗽、食欲降低。这些副作用的发生率都超过了10%。其中反应性毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗最常见的副作用，发生率高达74.1%，有研究表明卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗非小细胞肺癌减少了反应性毛细血管血管瘤的发生率。阿帕替尼似乎是反应性毛细血管血管瘤的挽救性疗法，可导致反应性毛细血管血管瘤快速消退而不会影响生活质量[21]。卡瑞利珠单抗不良反应发生率≥1%的3级不良事件包括贫血、高钠血症、肺部感染、天冬氨酸转氨酶水平升高、γ-谷氨酰胺转移酶水平升高、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低等[22]。

2.1.3 免疫抑制剂用于食管鳞癌晚期三线治疗 KEYNOTE-180研究评估了帕博利珠单抗在包括食管鳞癌在内的转移性食管癌患者中的疗效，该试验共纳入121例患者(100例男性和21例女性；中位年龄65岁)，18例(14.9%)接受过3次或更多次治疗，63例患者的PD-L1表达阳性，中位随访时间为5.8个月(0.2个月～18.3个月)，所有患者的ORR为9.9%(95%CI：5.2%～16.7%)，未达到中位反应持续时间(1.9个月～14.4个月)，食管鳞癌患者(9/63)与腺癌患者(3/58)的ORR分别为14.3%(95%CI：6.7%～25.4%)和5.2%(95%CI：1.1%～14.4%)，PD-L1阴性患者与PD-L1阳性肿瘤患者ORR分别为13.8%(95%CI：6.1%～25.4%)和58%(95%CI：1.8%～15.5%)。总体而言，15例患者(12.4%)发生3～5级TRAE。仅有5例患者(4.1%)因不良事件而停止治疗。1例肺炎患者发生治疗相关的死亡，也初步确认了帕博利珠单抗三线及以上治疗PD-L1表达阳性晚期食管癌的疗效和安全性[23]。

2.2 免疫治疗在胃食管结合部腺癌晚期治疗中的研究进展

2.2.1 免疫抑制剂用于胃食管结合部腺癌晚期一线治疗 KEYNOTE-062研究入组了HER2阴性、PD-L1阳性(CPS≥1)的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌，按1∶1∶1随机分配，给予帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗及单纯化疗。主要研究终点PFS和OS。但此实验令人遗憾的是，帕博利珠单抗+化疗联合组未能在CPS≥1的患者人群中获得OS的改善，即免疫疗法+化疗并未显著优于化疗，安全性对比显示帕博利珠单抗的耐受性更好。在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS提高了6.6个月(17.4个月vs.10.8个月，HR=0.69)。虽然帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群中中位OS提高了1.4个月，但是没有达到研究假设预期；在CPS≥10人群中，OS仅在数值上提高了1.5个月，HR为0.85，PFS和ORR无论是CPS≥1还是CPS≥10人群，帕博利珠单抗联合化疗均无明显获益，并且患者花费较高，联合帕博利珠单抗后相比化疗，没有明显增加毒性[24]。此研究总的来说是个阴性结果，进一步分析亚组人群发现，帕博利珠单抗在CPS≥10人群中看到获益，在CPS≥1人群中有部分获益。

对于HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的一线治疗，也开展了一些研究探索。一项Ⅱ期临床试验在HER2阳性(IHC3+或FISH+)晚期胃食管癌患者中探索了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗。入组35例患者，HER2阳性患者占80%，阴性患者占17%，不可评估患者占3%。PD-1表达检测CPS<1、≥1和未知者分别占34%、40%和26%。患者首先接受1个周期的曲妥珠单抗8 mg/kg 联合帕博利珠单抗200 mg诱导治疗，之后再接受卡培他滨+奥沙利铂联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗治疗。主要终点为6个月的无进展生存率(67%)。在可评估疗效的32例患者中，28例(87%)取得疾病缓解，其中完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者分别为3例(9%)和25例(71%)，疾病控制率达到100%；中位PFS为11.4个月。研究并未发现PD-L1状态与PFS或OS之间的相关性[25]。

2.2.2 免疫抑制剂用于胃食管结合部腺癌晚期二线治疗 KEYNOTE-061研究在既往接受过铂类和氟尿嘧啶类方案一线治疗进展的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者中对比了帕博利珠单抗和紫杉醇单药化疗，主要终点为CPS≥1患者的OS和PFS。结果显示，帕博利珠单抗较紫杉醇单药化疗组延长了不到1个月的OS(9.1个月vs.8.3个月，HR=0.82，P=0.042)，但帕博利珠单抗组的安全性更好。亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗较紫杉醇观察到OS获益的趋势。探索性分析发现，在MSI-H型患者中，帕博利珠单抗组的OS明显优于紫杉醇组[26]。

ESMO指南中，对于晚期胃癌二线治疗，推荐根据患者的ECOG PS状态评分选择不同的治疗方案，PS评分0～1分的患者可以考虑紫杉醇联合雷莫芦单抗；PS评分1～2分的患者可以考虑雷莫芦单抗单药或伊立替康单药或紫杉醇单药；PS评分2～4分的患者则以最佳支持治疗为主。

2.2.3 免疫抑制剂用于胃食管结合部腺癌晚期三线治疗 在帕博利珠单抗的Ⅱ期临床试验KEYNOTE-059中，显示出免疫治疗用于晚期胃癌/胃食管结合部腺癌后线治疗的疗效。该研究中，肿瘤及免疫细胞PD-L1表达阳性(CPS≥1)患者较阴性患者缓解率更高[27]，而帕博利珠单抗被美国FDA获批的适应证也强调了CPS条件。

3 小结与展望

Ⅱ期临床试验表明，对于可切除的食管鳞癌患者采用新辅助放化疗联合免疫治疗，pCR率达46.1%，免疫抑制剂参与食管癌新辅助及辅助治疗的方法初见曙光，能否成为标准治疗方案，仍需Ⅲ期临床试验的数据；在晚期食管鳞癌治疗过程中，免疫治疗可带来显著生存获益，且显示出良好的安全性，显著改善患者生活质量，免疫治疗已成为晚期食管鳞癌治疗的新选择；在胃食管结合部腺癌的研究中免疫治疗已经从后线推进到一线，用药方式上，也从单药向联合治疗探索。免疫治疗的安全性好，疗效持续时间长，随着免疫治疗基础和临床研究的深入，相信这一疗法将成为更广大的胃食管结合部腺癌人群新的治疗选择。