特应性皮炎与皮肤微生物态的关系★1

李 娇，郭 芸，周 杰

（昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南 昆明 650101）

特 应 性 皮 炎（Atopic Dermatitis,AD）是 一 种慢性、周期性、瘙痒性皮肤病。近年来，发展中国家AD的患病人数迅速上升[1]。全球成人的患病率约5%～10%，儿童则高达10%～15%。我国儿童的患病率也从2002年的3%增长到2016年的13%[2]。保守估计，在中国的14亿人口中，至少有2 000万人受此病困扰，但因为对本病的认识不够，很多不典型的特应性皮炎被漏诊，而一部分患者则被误诊为湿疹。

尽管越来越多的人深受AD的困扰，但其病因尚不清楚，目前认为AD的发生是外界刺激、过敏、皮肤微生物态紊乱及肠道菌群失调等共同作用的结果。外界刺激破坏了皮肤屏障，使表皮水分流失，细胞间的天然保湿因子减少、含水量降低，造成皮肤的干燥及免疫失衡，刺激物和致病菌易进入皮肤，导致皮肤微生物态紊乱引起诱发及加重AD。

研究发现，皮肤微生物态对全身免疫功能及局部皮肤免疫功能有影响[3]。皮肤微生物态由细菌、真菌、病毒及其他微生物共同组成，正常情况下，各微生物群落的丰度相对恒定且无致病性[4]，皮肤菌群的分泌物能阻止病原体的侵入、抵抗病原菌的定植，有助于维持皮肤组织完整及功能的稳定。但近年来发现皮肤屏障完整性的改变可能会改变微生物多样性而引起AD的发生。金黄色葡萄球菌的过度生长与AD的诱发加重有关，而表皮葡萄球菌则是一种皮肤共生菌[5]，可以促进先天免疫反应，抑制金黄色葡萄球菌和丙酸杆菌的生长。在临床上人们也观察到AD患者发生皮肤感染的风险比健康人群高。基于此，本文将对近年来特应性皮炎与皮肤微生物态的关系进行综述。

1 特应性皮炎与皮肤微生物态

1.1 细菌（Bacteria） 健康人群皮肤微生物态以细菌为优势菌，主要以放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门定植为主[6]。而AD患者皮肤细菌群落的种类及丰度发生了改变[7]，随着AD严重程度的升高，细菌的微生态多样性降低。治疗前的AD患者皮肤微生物多样性较普通人群降低[8]，经局部皮质类固醇治疗后，患者的皮肤微生物多样性较前有改善。人们发现，在AD的发作期，金黄色葡萄球菌数量明显增多[9]，非葡萄球菌菌群（如链球菌属、丙酸菌属及棒状杆菌属等）的数量减少，二者丰度呈负相关，治疗后金黄色葡萄球菌的定植数量减少而非葡萄球菌菌群数量增加。

1.1.1 金黄色葡萄球菌（S.aureus） 在AD发作期，皮损处葡萄球菌定值数量增多，其中以金黄色葡萄球菌增多为主。大量研究表明，AD的严重程度（EASI评分及SCORAD评分）与金黄色葡萄球菌的定植程度呈正相关[7、10]。80%以上的金黄色葡萄球菌分离株可产生超抗原，超抗原可激活T细胞，引起细胞因子的大量释放和炎症反应的放大，从而诱发和加重AD，导致患者皮疹及瘙痒的加剧。临床中发现重度患者对局部抗炎药（包括糖皮质激素）的反应差，从中、重度AD患者皮肤菌群中分离出的金黄色葡萄球菌菌株产生的超抗原类型比轻度AD患者人群中分离出的要多；中、重度患者对局部外用糖皮质激素治疗不敏感的原因可能与金黄色葡萄球菌超抗原诱导的糖皮质激素抵抗有关。此外，超抗原还可以诱导产生特异性IgE，据报道，40%的AD患者存在特异性IgE，重度患者中存在特异性IgE的比例可高达80%[11]。针对这部分患者，可能需要系统使用糖皮质激素及其他综合治疗。AD患者中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的定植率高达12%，比健康人群高10倍（1%～3%），重度AD患者MRSA定植率可高达90%，是轻度AD患者的9倍[12-14]。研究发现，存在MRSA定植的AD患者发生皮肤及软组织感染的风险更高。此外，与存在甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）定值的皮损相比，存在MRSA定植的皮损处其他非葡萄球菌菌群的丰度降低更加明显，MRSA比MSSA产生更多的超抗原。

1.1.2 表皮葡萄球菌（S.egeperidis） 是常见的人类皮肤共生细菌之一，在AD[15]发病状态下，患者皮损上的表皮葡萄球菌数量较未发病时增加，但其丰度随着AD严重程度的加深而逐渐降低，其丰度在MRSE或MSSA定植的AD患者皮损中未观察到明显差异。研究发现[16]表皮葡萄球菌可以激活皮肤角质层细胞上的金黄色葡萄球菌关键膜识别受体—Toll样受体2（TLR-2）信号，诱导抗菌肽（AMPs）的表达，增强皮肤对金黄色葡萄球菌的免疫反应，对金黄色葡萄球菌的增殖起到竞争性抑制作用。

1.1.3 丙酸杆菌（Propionibacterium） 研究发现，丙酸杆菌也是皮肤共生菌，其产生的发酵产物可以酸化皮肤的微环境，降低皮肤的pH值，从而抑制金黄色葡萄球菌的生长[17]。

1.2 真菌（Fungal） 皮肤常驻真菌主要有马拉色菌属、红酵母属、德巴利酵母属、隐球菌属和假丝酵母属等[6]。近年来，发现真菌异常定植与特应性皮炎的加重有关，与健康人相比，AD患者皮损处马拉色菌属定植增多，非马拉色菌属酵母菌的多样性增加，但检测到的菌种数量随着AD严重程度的增加而降低。其中白念珠菌、阿萨希毛孢子菌、异常维克汉姆酵母等酵母菌在患者中检出率增加[15]。

1.2.1 马拉色菌（Malasssezia） 马拉色菌是寄生于人类皮肤的嗜脂性酵母菌，其常见的分别是糠秕、合轴、厚皮、钝形、球形、斯洛菲马和限制马拉色菌。对于AD患者皮肤马拉色菌的菌种构成，国内外有很多培养鉴定报道，结果中有的相似，但也有的差异很大。通过培养法发现AD患者皮肤上的马拉色菌以糠秕马拉色菌定植为主；通过DNA测序法发现AD患者皮肤马拉色菌主要由球形或限制性马拉色菌构成。造成这种差异多是由于糠秕马拉色菌的繁殖速度较球形及限制性马拉色菌更快，在培养时能更快长满培养基，抑制了球形或限制性马拉色菌的生长；此外，在接种培养时因为球形或限制形马拉色菌还未生长，有可能被人为筛选掉了。随着技术的发展，高通量测序法被用于AD患者皮肤微生物菌群的研究。Zhang E等[11]通过高通量测序法检出的马拉色菌属比例可达真菌群落的63.2%～72.7%，以限制性马拉色菌和球形马拉色菌定植为主，且病情程度的不同导致二者的比例也不同。多项研究发现，马拉色菌可能在AD的发病中起重要作用，表皮定植的马拉色菌可产生特异性IgE抗体使得皮肤免疫失衡，加重皮肤屏障的损害，而患有过敏性鼻炎、荨麻疹和接触性皮炎的患者均未发现马拉色菌特异性IgE，提示马拉色菌的定植有可能是AD发病的始发因素[19]。AD患者体内不仅存在马拉色菌特异性IgE，且其浓度与患者的疾病严重程度密切相关，表明马拉色菌的异常定植会加重AD皮肤的损害。研究发现，3个月～2岁的AD患儿检出抗马拉色菌特异性IgE抗体阳性率为正常婴儿的4倍，且AD患儿马拉色菌特异性IgE抗体水平与SCORAD评分和总IgE相关[18]。头颈部受累的AD患者血清马拉色菌特异性IgE抗体水平比非头颈部AD患者高，且其水平与头颈部AD的病情严重程度相关[18]。总之，目前认为马拉色菌的定植会加重AD患者的皮肤损害，高马拉色菌特异性IgE抗体的存在提示马拉色菌可能是AD发病因素之一，其浓度与患者疾病严重程度相关。AD发作期患者皮损处真菌以限制性及球形马拉色菌为主，但球形与限制性马拉色菌的比例与疾病严重程度的关系仍需进一步研究证实。

1.2.2 白色念珠菌（Candida Albicans） 念珠菌是人类皮肤常见的共生真菌之一，而白色念珠菌是其中最重要的一种。特应性皮炎患者疾病严重程度与白念珠菌特异性抗体的产生有关。特应性皮炎患者有高水平的抗白念珠菌特应性IgE抗体，Matsumura等[19]发现AD患者有较高水平的白念珠菌特异性IgE抗体；Faerggann[20]发现白念珠菌特异性IgE抗体水平与AD严重程度相关，儿科患者和重度AD患者的白念珠菌特异性IgE抗体水平高于轻度症状患者和健康对照者，且差异有意义。Javad等[21]对100例AD患者和50例健康人的皮肤和口腔黏膜念珠菌定植及特异性IgE抗体水平进行调查，发现AD患者口腔中的念珠菌定殖高于正常人，但二者无显著性差异，其中白念珠菌是AD患者口腔及皮肤定植最常见和最重要的菌种；同时，该研究也指出AD的严重程度和念珠菌定植强度与白念珠菌的特异性IgE抗体水平之间没有显著性差异，这与前人研究结果相悖，这种差异可能与研究人群、种族、环境、技术等有关。但由于该研究样本量少，无其他结果相似的研究，因此三者之间的关系仍需要进一步研究证实。

1.3 病毒（Virus） AD患者特别是儿童患者，感染病毒（如疱疹病毒[23]、柯萨奇A病毒[24]、人乳头瘤状病毒[25]等）的风险比普通人群高，AD患者传染性软疣[25]的患病率为4%～17%，高于普通人群（0.84%～12.9%）。Lynch等[24]回顾性分析了6例合并柯萨奇A病毒感染的AD患儿，均以四肢广泛的水疱性或丘疹性皮疹为主要临床表现，并伴有原湿疹样皮损的恶化、瘙痒加剧和疾病严重程度评分升高，给予抗感染、抗病毒以及中等剂量的糖皮质激素治疗，4周后AD症状得到缓解，病情严重程度评分恢复至基线水平。一项回顾性病例对照研究[26]对1160名宫颈细胞学指标呈阳性或阴性的妇女进行分析，发现既往患有AD的成年女性更容易发生宫颈人乳头瘤病毒感染。Cosme-Blanco等[27]报道了一例由寨卡病毒（ZIKV）感染而诱发加重的AD病例，患儿因喉咙痛、全身虚弱、原特应性皮炎皮疹恶化及瘙痒就诊。查体见四肢弯曲部位有红斑、斑块，通过逆转录聚合酶链反应检测到血清中的ZIKV，仅给予对乙酰氨基酚对症处理，未使用抗生素、抗病毒及糖皮质激素治疗，3d后，随着ZIKV感染相关的症状消退，其特应性皮炎的症状也有所改善。目前对病毒与AD发作和疾病严重程度的关系的研究较少，多以病例报道为主，二者关系尚不清楚，仍缺乏大样本多中心的临床观察研究。

1.4 其他[22]健康人皮肤角质层中的重要成分—丝聚蛋白具有物理屏障及调节金黄色葡萄球菌生长的双重作用，一方面丝聚蛋白可分解出天然保湿因子（NMF）的主要成分尿烷酸（UCA）和吡咯烷酮羧酸（PCA），起到保湿及维持角质层pH值稳定的作用；另一方面，尿烷酸及吡咯烷酮羧酸可直接抑制金黄色葡萄球菌的生长。研究发现，AD患者较健康人群以及同样存在皮肤屏障缺陷的鱼鳞病和银屑病患者发生皮肤感染的风险更高，原因可能有以下几方面：① 研究发现，部分AD患者存在丝聚蛋白基因（FLG）突变引起的丝聚蛋白功能缺失，使得皮肤物理屏障功能减弱，且存在该基因突变的AD患者皮肤感染的风险是非FLG突变AD患者的7倍。② AD患者皮肤中存在高表达的T辅助细胞2（Th2）细胞因子（如IL-4和IL-13）会抑制角蛋白、桥粒蛋白和及丝聚蛋白的表达，使角质层重要成分功能缺失及角质形成细胞的分化减少，进一步使保湿能力减弱导致患者出现皮肤干燥、瘙痒等不适反应。③ AD患者常有嗜酸性粒细胞数量的增多及总IgE水平的升高[23]，进一步加重了Th2免疫失衡，产生过量的细胞因子，导致干扰素γ（IFNγ）的生成受损使抗病毒免疫反应无效。此外，AD患者中TLR-2的表达下调，抗菌肽表达减少，将导致患者对细菌等微生物病原体的先天性免疫应答减弱[11]。

2 结论

AD的发生与皮肤微生物菌群的改变密切相关，特别是金黄色葡萄球菌，促进了炎症的发生发展，加重了疾病的严重程度，甚至会进一步导致皮肤感染，而AD患者存在皮肤屏障缺陷及免疫失调，也使得患者发生感染的可能性较普通人群更高。研究发现，AD患者皮肤屏障缺陷，抗菌肽减少，皮肤pH值升高或Th2细胞因子过量产生是导致AD患者皮肤感染的风险因子。细菌毒力、超抗原的产生会使AD患者较健康人群更易发生细菌感染甚至引起更严重的皮肤及组织炎症。特别是中重度患者的血清总IgE、特异性IgE和皮肤中的Th2细胞因子表达更高，使得这类患者较轻度患者和普通人群更易发生侵袭性皮肤感染。同时，这类患者对一线糖皮质激素治疗多不敏感，需加以重视。

研究发现，表皮葡萄球菌、丙酸杆菌可能对金黄色葡萄球菌有抑制效果，对机体起到保护作用，丙酸杆菌可通过酸化皮肤pH值来抑制金黄色葡萄球菌的生长，因此了解微生物在AD发病中的作用，可为AD的防治特别是为中重度患者的治疗提供思路，具有重要的临床意义。