18F-FDG PET/CT 在肿瘤PD-1/PD-L1 免疫治疗中的研究进展

吴宇诗 冯彦林

广东省佛山市第一人民医院核医学科 528000

目前恶性肿瘤的发病率和病死率逐年升高，严重威胁人类的生命健康，其治疗方式多样化，包括手术治疗、放疗和化疗等，然而恶性肿瘤患者的5 年生存率仍较低。近年来，程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）免疫治疗的兴起，改善了多种恶性肿瘤患者的预后，但部分患者未见临床获益，且缺乏相应预测其治疗疗效的生物标志物，导致部分患者疾病进展。18F-FDG PET/CT 作为一种非侵入性的分子影像学技术，能准确评估肿瘤生物靶点的动态变化以及整体反映恶性肿瘤的糖代谢水平。相关研究结果表明，PD-L1阳性表达的肿瘤可通过糖代谢竞争进一步促进肿瘤免疫逃逸[1]。故我们综述18F-FDG PET/CT 在肿瘤PD-1/PD-L1 免疫治疗中的研究进展。

1 PD-1/PD-L1 信号通路在肿瘤免疫治疗中的作用

PD-1/PD-L1 信号通路是免疫治疗的主要作用机制之一。PD-1 主要表达于免疫细胞表面，包括活化T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞等。PD-L1 主要在肿瘤细胞、效应T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞等细胞中表达，PD-L1与PD-1 结合产生负性调控信号，抑制T 细胞的活化、增殖，导致肿瘤免疫逃逸[1]。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤、乳腺癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤中均可检测到PD-L1 阳性表达，其主要以有氧糖酵解为供能方式。Chang 等[2]体外研究结果发现，肿瘤模型应用PD-1/PD-L1 抗体后可恢复肿瘤微环境中正常细胞的葡萄糖供给，这表明PD-L1 阳性表达的肿瘤与正常组织存在糖代谢竞争，从而减少T 细胞的能量供给和干扰素γ（IFN-γ）的生成，抑制T 细胞的活化和增殖，促进肿瘤免疫逃逸。另外，该研究结果还发现，PD-L1 可能通过调控蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路及糖酵解酶的转录和翻译，调节肿瘤的糖酵解水平，这揭示了PD-1/PD-L1 可能与肿瘤糖代谢潜在相关[1]。因此，PD-1/PD-L1 免疫治疗有望改善多种恶性肿瘤的预后。相关研究结果显示，PD-1/PD-L1 阳性表达的部分恶性肿瘤患者行PD-1/PD-L1 免疫治疗后，无进展生存期和总生存期明显延长，其预后得到明显改善[3-5]，这揭示了PD-1/PD-L1 免疫治疗在恶性肿瘤中有较好的应用前景。但是，有研究结果表明，在接受PD-1/PD-L1 免疫治疗的患者中，总体客观缓解率为20%～40%，9%～29%的患者出现疾病进展[6-8]。也有研究结果显示，约10% 的PD-L1免疫检测阴性患者对免疫治疗应答[9-10]。因此，亟需探索出有效的生物学指标筛选潜在的免疫治疗获益者。18F-FDG PET/CT 作为一种分子影像学技术，能动态评估肿瘤生物靶点及肿瘤微环境的糖代谢变化，且PD-L1 可影响阳性表达肿瘤的糖酵解水平。因此，肿瘤18F-FDG PET/CT 显像指导PD-1/PD-L1 免疫治疗具有良好的应用前景，有望预测PD-L1 阳性表达及其免疫治疗疗效。

2 18F-FDG PET/CT 预测PD-L1 表达的潜在价值

相关研究结果表明，在肺癌、乳腺癌和膀胱癌等多种实体恶性肿瘤中均检测到PD-L1 阳性表达，且肿瘤18F-FDG 摄取与PD-L1 阳性表达显著相关[11-13]，但18F-FDG 摄取与PD-1/PD-L1 信号通路之间的具体分子机制仍在不断探索。相关研究结果表明，18F-FDG 摄取与葡萄糖代谢、乏氧及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt 信号通路等有关[14]，而肿瘤细胞表面表达的PD-L1 与Akt/mTOR 信号通路和糖酵解率等也相关[1]。PD-L1 阳性表达的肿瘤细胞通过调控Akt/mTOR 信号通路活性，上调部分糖酵解酶的转录和翻译，增强肿瘤细胞摄取葡萄糖的竞争能力，促进肿瘤微环境的糖代谢水平。18F-FDG作为葡萄糖类似物，参与肿瘤的糖酵解。因此，PD-L1 阳性表达的肿瘤细胞摄取18F-FDG 的水平可反映肿瘤细胞摄取外源性葡萄糖的能力及其糖代谢情况。另外，乏氧作为实体恶性肿瘤的共同特征，其形成与乏氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表达密切相关[15]。研究结果证实，HIF-1α通过调节葡萄糖转运蛋白1 的表达，转运18F-FDG参与肿瘤的糖酵解，糖酵解水平的升高与HIF-1α高表达密切相关[14-16]。HIF-1α 可增加18F-FDG 的摄取[17]，且PD-L1是HIF-1α 的直接靶基因[18]。因此，HIF-1α 可上调肿瘤细胞的PD-L1 表达和18F-FDG摄取，从而促进肿瘤的糖酵解。18F-FDG 和PD-L1与肿瘤糖代谢的内在相关机制，有助于肿瘤18F-FDG PET/CT显像指导PD-1/PD-L1 免疫治疗，这展示了18F-FDG PET/CT 预测PD-L1 阳性表达的潜在优势。

Chen 等[19]回顾性分析了64 例胃癌患者，探讨SUVmax与PD-L1 表达的相关性，其结果表明，PD-L1 阳性表达组的性别、肿瘤位置及大小、血管侵犯、T 分期、N 分期、远处转移和组织分型等与PD-L1 阴性表达组之间差异无统计学意义。但SUVmax在2 组之间的差异具有统计学意义（P=0.046），可见SUVmax较其他临床病理特征更有助于预测PD-L1 的表达。

Chen 等[20]通过免疫组化法检测了63 例原发性膀胱癌患者，首次探讨了18F-FDG PET/CT 在膀胱癌中预测PD-1 或PD-L1 表达的应用价值，结果得出，以SUVmax≥22.7 为临界值，其预测PD-L1表达的准确率、特异度和灵敏度分别为77.8%、84.6%和66.7%。其结果显示，SUVmax在PD-1 阳性表达组显著增高（SUVmax：33.0±13.9vs.19.6±14.2，P=0.032）；而SUVmax在PD-L1 阳性表达组也显著增高（SUVmax：29.1±15.6vs.15.8±11.4，P＜0.0001），这揭示了18F-FDG PET/CT 在预测PD-1 和PD-L1表达上有较高的特异度和灵敏度，可能有助于预测膀胱癌中PD-L1 的表达，指导膀胱癌的免疫治疗。Takada 等[21]通过免疫组化法检测原发性肺癌患者579 例，旨在探索PD-L1 表达与术前SUVmax的关系，结果发现，以SUVmax≥4.2 为临界值时，其预测PD-L1 表达的特异度和灵敏度分别为62%和84%。这表明NSCLC 中PD-L1 阳性表达组的SUVmax较阴性表达组显著升高（P＜0.0001），通过多因素分析结果发现，NSCLC 术前的SUVmax可预测PD-L1 表达（P＜0.0001）。因此，18F-FDG PET/CT预测PD-L1 表达具有较好的诊断效能，有望进一步预测恶性肿瘤的免疫治疗疗效。

3 18F-FDG PET/CT 预测PD-1/PD-L1 免疫治疗的疗效

虽然新兴的免疫治疗提高了多种恶性肿瘤的疗效，但是粗针穿刺活检术的PD-L1 检测试剂未统一、PD-L1 的判读方法未统一、肿瘤的生长时间及空间异质性等诸多因素导致免疫治疗疗效评估产生差异。然而，目前临床上仍缺乏相应的生物标志物。因此，亟需寻找有效预测免疫治疗疗效的指标。研究结果表明，18F-FDG PET/CT 有望预测PD-1/PD-L1 免疫治疗的疗效[22-24]。

Dercle 等[22]使用18F-FDG PET/CT 评估16 例复发性或难治性霍奇金淋巴瘤患者的抗PD-1 免疫治疗的早期疗效，结果发现，免疫治疗3 个月后复查18F-FDG PET，若SUVmax和SUVmean（病灶区域平均摄取值）较基线显著下降时，更有可能出现免疫应答（AUC＞0.87，P＜0.03），且在所有应答者中，SUVmax下降＞50%，这揭示了18F-FDG PET/CT 有望早期评估免疫治疗疗效。

Weppler 等[23]纳入23 例转移性默克细胞癌（皮肤神经内分泌肿瘤）患者，分析了18F-FDG PET 及其他临床参数能否评估免疫治疗疗效，结果发现，免疫治疗前18F-FDG PET 测量的平均肿瘤体积越小，越趋向达到完全代谢缓解，这提示18F-FDG PET可预测转移性默克细胞癌患者的免疫治疗疗效。Kaira 等[24]利 用18F-FDG PET/CT 探 讨 纳 武 单 抗（Nivolumab）在NSCLC 中的早期治疗疗效，结果得出PET/CT 较CT 能更好地预测局部缓解（100%vs.29%，P=0.021）及疾病进展（100%vs.22.2%，P=0.002），这揭示了18F-FDG PET/CT 可准确预测Nivolumab 的早期疗效。因此，肿瘤18F-FDG PET/CT显像为筛选PD-1/PD-L1 免疫治疗潜在获益患者提供参考信息。

4 18F-FDG PET/CT 评估PD-1/PD-L1 免疫治疗患者预后的潜在价值

目前，18F-FDG PET 肿瘤显像在PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究尚处于探索初期，部分研究结果证实，18F-FDG PET 显像评估免疫治疗患者的预后具有可行性[25-26]。Kong 等[25]探讨了18F-FDG PET/CT在27 例黑色素瘤患者持续性抗PD-1 免疫治疗中的应用，在中位治疗时间15.2 个月后行18F-FDG PET 显像，结果发现，56%的患者出现18F-FDG 阳性摄取。其中对8 例阳性患者进行活检的结果显示，5 例患者为黑色素瘤，3 例患者为免疫细胞浸润，其真阳性与假阳性患者的中位SUVmax分别为18 和7.1，可见黑色素瘤患者的SUVmax较假阳性患者明显升高，这提示高SUVmax的患者更有可能出现疾病进展，对免疫治疗反应欠佳。另外，该试验结果发现，12 例18F-FDG PET 阴性显像的患者在治疗后6～10 个月的随访时间中均未见复发，这提示18F-FDG PET 阴性显像对疾病进展有更高的阴性预测价值，可能有助于适时终止患者长期的免疫治疗，避免患者不必要的继发性自身免疫性毒性和昂贵的医疗费用。因此，18F-FDG PET/CT 肿瘤显像对预测PD-1/PD-L1 免疫治疗患者的预后可提供参考信息。

一项针对 PD-L1 抑制剂阿特珠单抗（ Atezolizumab） 免 疫 治 疗 的 多 中 心 性 研 究（MPDL3280A）纳入了138 例NSCLC 患者，分别在免疫治疗前及治疗6 周后行18F-FDG PET 显像，根据欧洲癌症研究和治疗组织基于18F-FDG PET 的肿瘤疗效评价标准，结果发现，免疫治疗6 周后达到完全代谢缓解和部分代谢缓解的患者较代谢稳定和代谢进展的患者有更高的客观缓解率（73.9%vs.6.3%），且该研究结果显示，全身基线肿瘤代谢体积对总生存期有更高的阴性预测价值[26]。

5 小结与展望

PD-1/PD-L1 信号通路不仅有助于肿瘤发生免疫逃逸，还对肿瘤微环境的糖代谢水平起调节作用。代谢竞争是肿瘤进展的驱动因素，肿瘤的糖代谢竞争方式进一步减弱免疫反应，PD-1/PD-L1 免疫治疗作为最具前景的肿瘤新兴治疗手段可极大改善多种恶性肿瘤的预后，但应答者的筛选及疗效评估将成为新的挑战。虽然18F-FDG PET/CT 在筛选免疫治疗应答者及疗效评估中具有潜在价值，但其在免疫治疗中的应用也存在不足。首先，18F-FDG PET 只是反映肿瘤微环境的糖代谢水平，未能全面反映恶性肿瘤的生物学特征，无法起到精细定量分析的作用；其次，18F-FDG PET 作为监测免疫治疗疗效及预后评估的手段单一，可结合多模态影像学融合技术的优势，更好地发挥18F-FDG PET 肿瘤显像在PD-1/PD-1 免疫治疗中的应用价值。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明吴宇诗负责综述的撰写；冯彦林负责综述的修订与审阅。