罗沙司他治疗肾性贫血的作用机制及临床研究进展

2021-11-30 11:39周莉莉张晓艳
新乡医学院学报 2021年5期
关键词:性贫血临床试验贫血

周莉莉,刘 佳,张晓艳

(1.长治医学院,山西 长治 046000;2.长治医学院附属和平医院肾内科,山西 长治 046000)

肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的常见并发症。随着肾脏疾病的进展,肾性贫血的患病率增加,而肾性贫血的发生也提示着CKD患者病情恶化[1],患心血管疾病和死亡的风险增加[2]。CKD患者发生肾性贫血的机制复杂,目前认为机体促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)产生减少、铁稳态失衡是其发生的主要因素[3-4]。红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)和铁剂是目前用于改善CKD患者贫血的推荐用药。相关研究表明,如果将血红蛋白(hemoglobin,Hb)水平升高至100~110 g·L-1作为肾性贫血患者的治疗目标时,ESAs可以降低患者的输血需求,并改善慢性肾脏病患者与严重贫血相关的症状;但要达到更高的Hb治疗目标水平(130 g·L-1)时,ESAs反而会增加患者发生心脑血管事件、血栓形成、终末期肾病甚至死亡的风险[4-6];铁剂的使用也可能导致过敏反应或延迟并发症如严重感染或心血管事件[7];这就导致大量肾性贫血患者的治疗需求未得到满足。罗沙司他作为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhabitants,HIF-PHI)类药物,通过模拟细胞内缺氧状态稳定机体内低氧诱导因子(hypoxiainducible factor,HIF)亚基,促进EPO生成,调节铁稳态,减少因功能性缺铁引起的炎症反应,改善铁的吸收、转运及利用,从而起到纠正贫血的效果[8-9]。罗沙司他在中国已获批上市,但该药物在临床应用中的有效性及安全性尚未得到广泛验证。本文就罗沙司他纠正肾性贫血的机制及其临床研究进展进行综述,以期为指导临床上应用罗沙司他治疗肾性贫血提供参考。

1 HIF纠正CKD患者肾性贫血的作用机制

HIF是一种能对机体内低氧浓度状态做出应答并激活特定基因转录的细胞因子。HIF转录因子包含HIF-α、HIF-β2种亚型。在正常组织氧条件下,HIF的活性相对较低;随着细胞内氧水平降低,HIF-α亚型浓度增加,使得HIF逐渐具有更多的功能活性。HIF-α又包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α3种类型。HIF-1α普遍存在于机体组织内;HIF-2α主要表达于脑、心脏、肺、肾、肝脏、胰腺和肠道[10-11],因其表达更局限于特定的细胞类型(肾间质成纤维细胞和内皮细胞),被认为是EPO产生的主要调节因子,并且其对铁摄取和铁代谢也起重要作用[6,12];HIF-3α表达于哪些组织仍不清楚。

1.1 调节EPO合成当机体处于正常氧水平下,2-酮戊二酸转化为琥珀酸的过程中,HIF-α被脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)或天冬氨酰残基羟化酶羟基化,羟基化的HIF-α再被希佩尔林道病肿瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau tumor-suppressor protein,pVHL)识别并泛素化,最终由机体内的蛋白酶降解[12-13]。当机体处于低氧状态或应用HIF-PHI状态下,PHD的活性降低,阻断了HIF-α的羟基化过程,从而稳定HIF-α,使HIF-α与HIF-β形成功能性异二聚体;随后,异二聚体易位至细胞核,与低氧应答元件(hypoxia response element,HRE)特异性蛋白和EPO增强子序列结合,促使肾间质成纤维细胞合成EPO,从而达到纠正贫血的目的[12,14]。

1.2 调节铁代谢

1.2.1 促进铁吸收机体对铁的需求大多数可通过衰老红细胞中铁的再循环及吸收膳食中的铁来满足。在脾脏,铁转运蛋白-1(ferroportin-1,FPN-1)广泛表达,用于重吸收巨噬细胞内衰老红细胞释放的铁。在十二指肠,膳食中的Fe3+必须先通过十二指肠细胞色素b(duodenal cytochrome b,Dcytb)还原为Fe2+,Fe2+再由二价金属转运蛋白-1(divalent metal transporter protein-1,DMT-1)转运至肠道内的肠细胞中。Fe2+进入细胞后,可以储存在铁蛋白中,或通过基底外侧膜中的FPN-1转移出肠细胞进入血液。HIF通过调节铁相关蛋白如Dcytb、DMT-1和FPN-1的表达使其在铁代谢中发挥关键作用[15-16]。MASTROGIANNAKI等[17]和TAYLOR等[18]敲除小鼠肠道内转录HIF-2α的基因后发现,小鼠体内DMT-1、Dcytb和FPN-1的表达显著降低甚至丧失。在转录HIF-2α的基因正常表达的小鼠体内,急性或长期铁缺乏情况下,检测到HIF-2α过表达,同时发现DMT-1、Dcytb及FPN-1表达上调[16]。XU等[19]研究发现,DMT-1、Dcytb同样受HIF-1α的调控。

1.2.2 促进铁转运在机体内铁转运过程中,转铁蛋白受体(transferrin receptor,TfR)和铁调节蛋白1(iron regulatory protein 1,IRP1)起到重要作用。TfR是一种膜蛋白,在有核红细胞的细胞膜上广泛表达。在机体低氧条件下,HIF-1通过与细胞核内HRE结合对TfR和IRP1进行转录调控[19],促进血液中铁向组织转运。PHD的活性受铁调节,TACCHINI等[20-21]和BIANCHI等[22]的研究表明,用铁螯合剂Deferasirox处理后的小鼠体内PHD活性降低,从而诱导HIF-1α亚基稳定,使受HIF-1α调控的下游基因——血红素氧合酶1、TfR或转铁蛋白表达上调。此外,LUO等[23]研究证明,在机体缺氧条件下,IRP1受HIF/HRE系统调节,IRP1可与铁应答元件基序结合,使TfR的mRNA表达上调。

1.2.3 降低铁调素铁调素是机体内铁代谢的中枢介质,也受HIF调节。铁调素是一种在促炎细胞因子刺激下主要由肝脏产生的含25个氨基酸的肽类物质,可使铁在器官中被隔离,而且储存铁的可用性受限,使机体的铁转运和铁利用降低,导致功能性缺铁,引起炎症性贫血[6,24-25]。在炎症状态下,患者体内铁调素大量分泌,铁调素与FPN结合后使FPN降解,FPN水平降低导致肠道铁吸收和巨噬细胞中铁的重吸收减少,体内铁水平的下降限制了红细胞生成[24,26]。SCHWARTZ等[16]阐明了在十二指肠内HIF-2a调控铁调素/FPN轴的主要机制,在敲除小鼠肝脏内合成铁调素的基因后,小鼠十二指肠内FPN水平增高,血液中铁蛋白水平下降。HIF可促进肾脏成纤维细胞合成EPO,EPO刺激下游幼红细胞合成一种糖蛋白类激素红铁酮(erythroferrone,ERFE),ERFE抑制肝脏合成铁调素,以升高体内FPN水平,使铁利用增加,促进红细胞生成,达到纠正贫血的目的[27]。研究表明,ERFE可与骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)相互作用,通过下调肝脏BMP/Smad信号的表达抑制铁调素合成[28]。

2 罗沙司他的临床研究进展

罗沙司他是一类用于治疗肾性贫血的新型口服HIF-PHI,其主要结构为甘氨酸类羧酸,可干预HIF的降解,使HIF介导的低氧适应性基因表达,进而通过调节EPO的合成、改善铁代谢、降低铁调素活性等途径升高患者体内Hb水平,达到治疗肾性贫血的目的。

2.1 罗沙司他药效动力学研究全球共完成12项共计1 190名健康志愿者及CKD患者的Ⅰ期临床研究。口服给药后罗沙司他被快速吸收,空腹服药2 h后血药浓度达到峰值。在2项随机双盲安慰剂对照研究中,75名中国健康志愿者接受每周单次或多次口服罗沙司他,药物剂量在40~200 mg,结果显示,在治疗剂量范围内,罗沙司他的药物最大浓度和曲线下面积会随口服剂量增加而增加;在推荐剂量为每周3次给药的情况下,未见明显药物蓄积且与人血浆蛋白高度结合(>98%);健康受试者对该药物的平均消除半衰期为8~11 h,依赖性血液透析的慢性肾脏病(dialysis-dependent chronic kidney disease,DD-CKD)患者为10~12 h,非依赖性血液透析的慢性肾脏病(not dialysis-dependent chronic kidney disease,NDD-CKD)患者约为12 h[29]。SHIBATA等[30]对16名日本健康成年受试者进行了开放性随机交叉研究,未观察到食物对罗沙司他药物代谢动力学的显著影响。在健康受试者的试验中,观察到球形碳吸附剂(用于降低体循环中尿毒症毒素水平)[29]和碳酸镧水合物(用于治疗终末期CKD患者的高磷酸盐血症)[31]对罗沙司他的药物代谢动力学无显著影响。

2.2 罗沙司他临床试验研究全球共计670例DD-CKD和NDD-CKD患者完成了6项Ⅱ期临床研究。在2项依赖透析的中末期贫血患者的随机开放性Ⅱ期研究中发现,罗沙司他在维持Hb水平方面至少与EPO一样有效[32-33]。在一项新开始进行透析(血液透析或腹膜透析)治疗的60例终末期CKD患者的Ⅱb期研究中发现,罗沙司他在治疗7周内使Hb水平增加≥20 g·L-1,并且其效果不受治疗前患者补铁与否、C-反应蛋白水平或补铁方案(口服或静脉注射)的影响[34]。在一项随机开放性多中心的Ⅱb期研究中,143例不依赖透析的CKD患者接受不同起始剂量和频率给药16周或24周,结果显示,罗沙司他纠正了患者的贫血症状,同时降低了血清铁调素水平;在经过16周的罗沙司他治疗后,与治疗前Hb相比,92%的患者Hb水平增加≥10 g·L-1,而且无论患者是否接受他汀类药物或其他降脂药物治疗,在应用罗沙司他治疗8周后患者平均总胆固醇也显著降低[33]。

美国、俄罗斯、日本、中国等国家共进行了15项(纳入1万名患者)Ⅲ期临床研究,现已经完成了6项以NDD-CKD患者为受试者的关于罗沙司他疗效和安全性的临床试验研究,以及7项评价该药对DD-CKD患者贫血的治疗效果和安全性的研究。多项临床试验研究证实了罗沙司他的有效性和安全性[35-42]。在非透析依赖性患者中,与安慰剂相比,罗沙司他可显著升高患者Hb水平,引起患者Hb应答(定义为在任意时间患者Hb较基线水平上升≥10 g·L-1)。在透析依赖性患者中,罗沙司他在升高患者Hb水平、引起患者血红蛋白应答方面与EPO相当。罗沙司他在纠正CKD患者贫血的同时,还可以升高转铁蛋白水平,维持血清铁水平,下调血清胆固醇及铁调素水平,而且该药的疗效不受炎症状态的影响。QIE等[43]进行的一项评估罗沙司他治疗CKD患者贫血有效性和安全性的meta分析结果显示,与对照组相比,罗沙司他显著增加了Hb、总铁结合能力,并且降低了患者体内铁调素、铁蛋白水平。

2.3 罗沙司他药物不良事件在透析依赖性CKD患者的Ⅱ期临床研究中发现,患者对每周3次口服罗沙司他的耐受性与EPO相似[32-34]。在中国进行的Ⅱ期临床研究中,43%(32/74)接受罗沙司他治疗的患者和18%(4/22)接受EPO治疗的患者出现因治疗引起的各种不良事件,其中罗沙司他最常见的不良事件是食欲下降和肌肉痉挛,该研究中未发现严重不良事件[32]。BESARAB等[34]进行的一项以新开始透析的CKD患者为受试人群的Ⅱb期临床试验研究结果显示,患者对罗沙司他耐受性良好,每周3次持续使用罗沙司他药物12周后,出现与治疗相关的最常见不良事件是高血压和转铁蛋白饱和度降低,其中有2例患者死亡,但死亡原因与应用罗沙司他治疗无关。在以非透析依赖性CKD患者为受试者的Ⅱa期临床研究表明,因使用罗沙司他所引起的不良事件中,大多数不良事件与对照组中发生的不良事件无显著差异,常见的不良事件包括腹泻、头痛、背痛、疲劳和高钾血症;该研究中未出现与罗沙司他治疗相关的高血压、癫痫发作、血栓栓塞和心血管事件恶化,也未出现死亡、肝毒性发作、肝酶或血清胆红素持续增加等事件,研究结束后未发生与罗沙司他治疗有关的死亡事件[33]。

目前,由CHEN等[35-36]、AKIZAWA等[37-38]、COYNE等[39]、PROVENZANO等[40]、SHUTOV等[41]及FISHBANE等[42]完成的各项Ⅲ期临床研究均表明,患者对罗沙司他的耐受性良好。以非透析依赖性CKD患者为受试人群的临床试验结果显示,罗沙司他组高钾血症和代谢性酸中毒的发生率高于安慰剂组[35]。在透析依赖性CKD患者的临床试验中,最常见的严重不良事件是血管通路并发症,但与对照组的发生风险相似,其中血管通路并发症包括动静脉瘘闭塞、动静脉瘘部位并发症和动静脉瘘血栓形成,试验组及对照组均无死亡病例发生[36]。在日本的2项Ⅲ期临床研究中,罗沙司他组患者最常见的不良事件包括鼻咽炎、背痛、腹泻、呕吐[37-38],但最终试验结果表明,在口服补铁、不良事件、严重不良事件感染、心肌梗死、卒中、心力衰竭和死亡方面,罗沙司他组与对照组无差异。美国的2项Ⅲ期临床试验结果显示,在非透析依赖性CKD患者中,罗沙司他组和安慰剂组治疗相关的不良事件发生率相似;以透析依赖性CKD患者为受试对象的研究中,罗沙司他治疗组发生≥1次不良事件及严重不良事件的风险与EPO组比较差异无统计学意义,其中罗沙司他组最常见的不良事件是高血压;但与中国的Ⅲ期临床试验结果不同的是,罗沙司他治疗组患者高钾血症发生率低于EPO组[40-41]。QIE等[43]进行的meta分析结果显示,罗沙司他治疗组与对照组患者在不良事件、严重不良事件、感染、心肌梗死、卒中、心力衰竭和死亡等方面的发生率比较差异无统计学意义,但罗沙司他治疗组患者上呼吸道感染、高钾血症和代谢性酸中毒的发生率相对较高。

除了评估罗沙司他对肾性贫血患者的疗效外,目前,FIBROGEN与ASTRAZENECA等正在进行评估罗沙司他对低风险骨髓增生异常综合征患者的疗效和安全性的临床试验(NCT03263091和NCT03303066)。2021年4月13日中国中南大学湘雅医院的肖力等成功申请加入了国际临床研究项目——罗沙司他治疗2型糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)患者贫血的临床研究,该研究旨在观察罗沙司他治疗2型糖尿病肾病贫血的作用及其对DKD肾脏的保护作用(在研项目,尚无结果数据)。

3 总结

罗沙司他可针对肾性贫血的发病机制通过多重途径纠正贫血:模拟细胞内缺氧状态促进内源性EPO生成,提高机体对外源性铁的吸收、内源性铁的重吸收,降低铁调素的表达从而改善炎症反应、提高机体对铁的利用。目前的药物临床试验结果表明了罗沙司他纠正贫血的有效性。罗沙司他为口服制剂,减少了患者皮下注射及静脉给药的痛苦,且临床试验尚未发现明显与该药物相关的胃肠道反应,提高了肾性贫血患者的依从性。但罗沙司他作为NIF-PHI,通过阻止HIF的降解达到纠正贫血的同时可激活体内其他低氧反应性基因的表达,尚不明确这些低氧反应性基因的表达是否会引起现阶段临床试验中尚未发现的一系列严重不良反应,若在临床长期应用中出现与该药物相关的不良反应,维持多大的罗沙司他血药浓度值可以将不良反应事件的发生率控制在最低,这些关于使用罗沙司他药物的安全性问题或长期临床结局尚需要进一步的国际临床试验结果来验证。

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