18F-FDG 和68Ga-DOTA-SSA 双示踪剂PET/CT 在神经内分泌肿瘤中的临床应用

赵润泽 张一帆

上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科 200025

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一种罕见的异质性肿瘤，其发病率近十年来逐年升高[1]。NEN 主要起源于上呼吸道、小肠、十二指肠和胰腺等的神经内分泌细胞[2]。根据分化程度和增殖活性的不同，NEN 可以分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NET 又可进一步分为G1、G2 和G3 级[3]。NEN 具有高度的时空异质性，因此，行病灶局部穿刺活检难以反映其整体病理学特性[4]。功能显像能够无创且实时地反映肿瘤的受体表达和代谢活性等情况，对于NEN 的诊疗起着重要作用。大多数NEN 细胞表面表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）。通常，NET 中SSTR 的表达水平高于NEC，因此，68Ga标记的生长抑素类似物（somatostatin analog，SSA）68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）-SSA 主要用于NET 的诊断和分级[5]；而NEC 则表现出较高的增殖活性，因此更适合反映糖代谢状况的18F-FDG PET/CT[6]。

1 双示踪剂PET/CT 在NEN 诊断和分期中的应用

目前，68Ga-DOTA-SSA PET/CT 已被推荐为诊断NET 的首选影像学检测手段[7]。68Ga-DOTA-SSA由以下3 部分组成：SSA 部分可以是酪氨酸3-奥曲肽（Tyr3-octreotide，TOC）、萘丙氨酸3-奥曲肽（NaI3-octreotide，NOC）或酪氨酸3-奥曲肽衍生物（Tyr3-octreotate，TATE），螯合剂部分为DOTA，二者相连后再与68Ga 螯合形成示踪剂。根据SSA 部分的不同，目前常用的68Ga-DOTA-SSA 主要分为68Ga-DOTA-TOC，68Ga-DOTA-NOC 和68Ga-DOTATATE。3 种显像剂均与SSTR2 有较强的亲和力，其中，68Ga-DOTA-TATE 与SSTR2 的亲和力最高，且能检测出更多病灶，因而在临床中得到广泛应用[8-9]。此外，68Ga-DOTA-TOC 还可与SSTR5 结合，68Ga-DOTA-NOC 还可与SSTR3 和SSTR5 结合[10]。68Ga-DOTA-SSA PET/CT 的诊断灵敏度比早期临床应用的111In-喷曲肽SPECT 高[11-12]。同时，PET/CT也具有比SPECT/CT 更高的空间分辨率、更少的扫描次数和更低的单次辐射暴露[13]。Treglia 等[14]对16 篇文献中共计567 例患者的临床资料进行的荟萃分析结果显示，68Ga-DOTA-SSA PET 或PET/CT对NET 的诊断灵敏度和特异度分别为93%和91%，ROC 的AUC 为0.96，这说明68Ga-DOTA-SSA PET或PET/CT 能够精确诊断NET。因为68Ga-DOTASSA PET/CT 对NET 的检出率明显高于常规CT 和MRI[15]，故其对于转移患者原发肿瘤的寻找及较小的肿瘤转移灶的发现均具有重要价值。

目前，18F-FDG PET/CT 在NEN 中并不推荐常规应用，除非组织病理学检查结果提示为G3 级NET 或NEC[16-17]。这是因为中低分级的NET 的增殖速率和代谢活性较低，18F-FDG PET/CT 的诊断灵敏度较低。研究结果显示，18F-FDG PET/CT 在G1和G2 级胃肠胰NET 中的诊断灵敏度为40%～60%，而在G3 级肿瘤中的诊断灵敏度高达95%[18-19]。还有研究结果表明，NEN 的糖代谢情况与肿瘤的侵袭性相关，因此，18F-FDG PET/CT 更适用于侵袭性NEN 的诊断[20]。

68Ga-DOTA-SSA PET/CT 对NEN 诊断和分期的准确率比18F-FDG 高[18,21]，但其对NEC 的诊断存在局限性，这是因为NEC 细胞膜上SSTR 的表达水平较低，故联合应用18F-FDG 和68Ga-DOTA-SSA进行双示踪剂显像更有利于NEN 的诊断。Kayani等[18]的研究结果表明，单独应用18F-FDG PET/CT诊断NEN 的灵敏度为66%，单独应用68Ga-DOTATATE PET/CT 的诊断灵敏度为82%，双示踪剂显像的诊断灵敏度为92%。

双示踪剂显像在NEN 患者的术前分期中也有重要价值。研究结果显示，患者术前行68Ga-DOTASSA PET 可以提供额外的信息，这使得20%～60%的患者改变了手术方案[15,22-23]。Frilling 等[15]的研究结果表明，与传统的CT 或MRI 相比，对52 例NET 患者行68Ga-DOTA-TOC PET/CT 促使31 例患者的手术方案发生改变，其中3 例患者分别检出了空肠、回肠和胰腺的原发灶，22 例患者检出了另外的肝内或肝外转移灶。Ilhan 等[22]通过对术前行68Ga-DOTA-TATE PET 的44 例NET 患者进行回顾性研究发现，18 例胰腺NET 患者和26 例回肠NET患者中分别有6 例和3 例改变了手术方案，且从图像中获得了更多信息，如修正原发灶的长径、扩大或缩小淋巴结转移的范围等。Cingarlini 等[24]通过对35 例术前行68Ga-DOTA-TOC 和18F-FDG PET/CT的低分级胰腺NET 患者进行回顾性研究发现，21例18F-FDG PET/CT 结果呈阳性的患者的病灶比结果呈阴性的患者的病灶体积更大，且更容易伴随区域淋巴结转移及远处转移，因此，他们认为应用双示踪剂显像进行术前评估可以指导患者手术方案的选择。

2 双示踪剂PET/CT 在NEN 分级中的应用

依据核分裂象数和增殖细胞核抗原Ki-67（简称Ki-67）指数的不同，WHO 将NEN 分为G1、G2和G3 3 个级别。G1 级：核分裂象数＜每10 个高倍视野2 个细胞，且Ki-67 指数≤2%；G2 级：核分裂象数为每10 个高倍视野2～20 个细胞，且Ki-67指数为3%～20%；G3 级：核分裂象数＞每10 个高倍视野20 个细胞，且Ki-67 指数＞20%[3]。Ki-67 指数越高表明增殖活性越强，预后越差。

在胃肠胰NEN 中，低分级的恶性肿瘤比高分级多[25]。通过对胰腺NEN 患者的术后情况进行研究发现，肿瘤18F-FDG PET/CT 的SUVmax与其分级显著相关，18F-FDG PET/CT 鉴别G3 级与G1 或G2级肿瘤的灵敏度，特异度和准确率分别为100%、62.5%和66.7%[26]。Zhang 等[27]对83 例胃肠胰NEN患者行18F-FDG 和68Ga-DOTA-TATE 双示踪剂显像后发现，肿瘤68Ga-DOTA-TATE PET/CT 的SUVmax与Ki-67 指数呈显著负相关，18F-FDG PET/CT 的SUVmax与Ki-67 指数呈显著正相关。除了常规的SUVmax，双示踪剂显像的其他参数（如总病灶糖酵解和总病灶SSTR 表达）也与肿瘤分级有相关性。此外，Abdulrezzak 等[28]对41 例NEN 患者进行的研究结果表明，G1 级NET 患者68Ga-DOTA-TATE PET/CT 的SUVmax和总病灶SSTR 表达高于18F-FDG PET/CT 的SUVmax和总病灶糖酵解；而G3 级NET患者18F-FDG PET/CT 的SUVmax和总病灶糖酵解高于68Ga-DOTA-TATE PET/CT 的SUVmax和总病灶SSTR 表达。

Fisseler-Eckhoff 和Demes[29]发现，肺部的NEN多为高分级。高分级的NEC 通常对18F-FDG 高摄取而对68Ga-DOTA-SSA 低摄取；相反，惰性的低分级肺部NET（即典型的支气管类癌）对18F-FDG 低摄取，对68Ga-DOTA-SSA 高摄取。68Ga-DOTA-SSA PET/CT 在诊断的特异度方面优于18F-FDG PET/CT，尤其可以准确鉴别支气管内肿瘤与肺不张；肺部NEN 对18F-FDG 和68Ga-DOTA-TATE 的摄取与肿瘤分级具有良好的相关性，典型的支气管类癌对68Ga-DOTA-TATE 的摄取比18F-FDG 高，而非典型类癌和高分级类癌则相反[30]。因此，临床上应用双示踪剂显像可以提示肿瘤的侵袭性程度，且对于肿瘤的分期、患者的随访以及疗效的评价等都有重要意义。

此前，研究者普遍认为18F-FDG PET 在NET显像中的阳性率较低，因而较少用于NET 的分级，但最新的研究结果表明，在NET 的分级中，18F-FDG PET/CT 可以比68Ga-DOTA-TATE PET/CT提供更多的信息，且68Ga-DOTA-TATE PET/CT 和18F-FDG PET/CT 的SUV 均与肿瘤的分级相关，表现为低分级的肿瘤更多地摄取68Ga-DOTA-TATE，而高分级的肿瘤更多地摄取18F-FDG；然而，如果只考虑中低分级的肿瘤，只有18F-FDG PET/CT 的SUV 与肿瘤的分级有显著相关性，即G2 级NET比G1 级有更高的18F-FDG 摄取；68Ga-DOTA-TATE在G1、G2 级NET 中的摄取相似[18]。

3 双示踪剂PET/CT 在治疗方案的选择与疗效评价中的应用

分化程度低的NEC 呈现出快速进展的生物学行为，而分化程度相对高的NET 则进展缓慢，两者的治疗策略不同。由于现有的治疗方案长期使用有不良反应，因此，有效鉴别快速进展的NEC 与相对惰性的NET 十分重要。

68Ga-DOTA-SSA PET/CT 可以显示NET 细胞上SSTR 的表达，是预测SSA 和肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）疗效的有利工具[9]。有研究结果表明，68Ga-DOTASSA PET/CT 的SUVmax与肿瘤细胞的SSTR 表达水平相关[31]，SUVmax高的患者接受PRRT 后的症状缓解率高[32]。因此，病灶的18F-FDG PET/CT 结果呈阳性而68Ga-DOTA-SSA PET/CT 结果呈阴性的患者不能进行PRRT，可能更需要传统的化疗[33]或其他靶向药物[如依维莫司（everolimus）或舒尼替尼（sunitinib）]治疗[34-35]。Thapa 等[36]对50 例转移性胃肠胰NEN 患者接受PRRT 前后的18F-FDG 和68Ga-DOTA-TATE 双示踪剂显像结果进行研究，结果表明，18F-FDG PET/CT 结果呈阳性的患者的治疗效果较差，因此，他们认为双示踪显像更有助于筛选出PRRT 获益的患者。

4 双示踪剂PET/CT 在预后评估中的应用

NEN 转移患者的生存期差异很大（从几周至数年），因此，准确的预后评估对优化疾病管理至关重要。由于NEN 具有异质性，TNM 分期和活检样本的Ki-67 指数不能完全反映NEN 的侵袭性和预后，因此，功能显像在预后的整体评估方面具有巨大潜力。

肿瘤对18F-FDG 的摄取与Ki-67 指数相关，高摄取预示高Ki-67 指数和较差的患者预后。Binderup等[37]的研究结果表明，18F-FDG PET/CT 结果呈阳性的NEN 患者与结果呈阴性的患者的无进展生存期存在显著差异，18F-FDG PET/CT 是预测NEN 预后的独立因素，其中，18F-FDG PET/CT 结果呈阳性的患者与结果呈阴性的患者的风险比率为10，其对死亡风险的预测准确率甚至超过了Ki-67 指数。一项对38 例胃肠胰NEN 患者的长期随访研究结果显示，18F-FDG PET/CT 结果呈阳性的患者的4 年总生存率为0，而结果呈阴性的患者的4 年总生存率为87%[38]。此外，一项针对转移性NEN患者的前瞻性研究结果显示，18F-FDG PET/CT 结果呈阳性的患者的总生存期和无进展生存期更短，且预后更差[39]。对于非转移性NEN 患者，18F-FDG PET/CT 可以预测接受手术治疗的患者的预后。Tomimaru 等[26]通过对36 例非转移性胰腺NEN 患者进行研究发现，18F-FDG PET/CT 的SUVmax与肿瘤的分级相关，也与患者术后的无进展生存期显著相关。

将18F-FDG 与68Ga-DOTA-SSA 联合进行双示踪剂显像可以提供更多的预后信息。68Ga-DOTA-SSA多浓聚于低分级的NEN 病灶，而18F-FDG 多浓聚于更具侵袭性的高分级NEN 病灶[40]。若转移灶摄取18F-FDG 而不摄取68Ga-DOTA-SSA，其可能为高分级的NEC，疾病进展快速且预后较差；若转移灶摄取68Ga-DOTA-SSA 而不摄取18F-FDG，则其疾病进展可能缓慢且预后较好。一项对83 例接受双示踪剂显像的胃肠胰NEN 患者进行的回顾性研究得到了相似结果，即18F-FDG 的摄取与肿瘤的侵袭性相关，仅摄取18F-FDG 的患者的预后最差，而仅摄取68Ga-DOTA-TATE 的患者的预后最好[27]。因此，Chan 等[41]提出用18F-FDG 与68Ga-DOTA-TATE双示踪剂NETPET 评分系统来描述病灶和评估预后，该系统将病灶的摄取分为P1 级（18F-FDG 摄取阴性而68Ga-DOTA-TATE 摄取强阳性）至P5 级（18F-FDG 摄取强阳性而68Ga-DOTA-TATE 摄取阴性）5 个等级，P2 级至P4 级的病灶同时表现出2 种示踪剂摄取阳性，从P2 级至P4 级，病灶对18F-FDG 的摄取逐渐升高（相对于68Ga-DOTA-TATE的摄取），P0 级病灶的双示踪剂显像结果正常。研究结果表明，患者的总生存期与NETPET 分级显著相关，这为建立双示踪剂显像分级系统提供了临床依据。

5 小结与展望

18F-FDG 和68Ga-DOTA-SSA 双示踪剂PET/CT对NEN 的诊疗具有重要价值，其可以反映肿瘤的异质性，且可以用于肿瘤的诊断和分期、治疗方案的选择以及预后评估。68Ga-DOTA-SSA PET/CT 常规应用于中低分级的NEN，而18F-FDG PET/CT 多应用于增殖活性较高的NEN。在相对惰性的肿瘤中，18F-FDG 的应用尚有争议，双示踪剂PET/CT或许是有价值的诊断工具。68Ga-DOTA-SSA PET/CT被认为是PRRT 有效性的强预测因子，而18F-FDG PET/CT 能否同样成为PRRT 有效性的预测因子仍有待进一步的研究，同时，双示踪剂功能显像在早期治疗有效性评价中的作用还需要进一步证实。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 赵润泽负责文献的检索、综述的撰写；张一帆负责综述的选题、审阅与修订。