Mavacamten治疗肥厚型心肌病的研究进展

蓝庆肃 武锋超 马兰虎 韩冰， 徐金 彭瑜 张钲

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学第一医院心脏中心，甘肃 兰州 730000； 3.甘肃省心血管疾病重点实验室，甘肃 兰州 730000)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是由多种基因突变所致的常染色体显性遗传病，该病是青少年和运动员心脏性猝死的首要原因[1]。HCM被认为是常见的遗传性心肌病，其发病率约为1:500[2]。现已证实有超过29个基因的1 500余种突变可引发HCM，这些基因绝大部分位于编码肌节蛋白的基因上。在治疗方面，由于该病机制不明，临床用药的选择性差，药物研究停滞不前，但分子靶向药物mavacamten的出现使HCM的治疗有了突破性的进展，开启了HCM治疗的新纪元。

1 引发HCM患者心肌收缩能力增强的分子机制

引发HCM的基因突变有多种，但以心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)和心脏β-肌球蛋白重链基因(MYH7)最为常见，占所有HCM患者的50%，且至少占已发现先证者的75%，而其他HCM基因所占比例约为10%[3-4]，相关基因突变如何导致多种临床和解剖表型，尤其是肥大，目前尚不可知[5]，下面以两种最常见的基因突变为例，阐述HCM患者心肌收缩能力异常增强的可能机制。

β-肌球蛋白重链作为分子马达，该蛋白可被胰蛋白酶分解为轻酶解肌球蛋白和重酶解肌球蛋白，而重酶解肌球蛋白可被木瓜蛋白酶分解为两个球形的亚片断(S1)和一个棒状的亚片断(S2)，该蛋白由MYH7所编码。MYH7突变所致的HCM削弱了S1与S2之间的相互作用[6]，引起氨基酸异常，导致头部相互作用模体(interacting-heads motif，IHM)无法形成，从而引起在收缩期可与肌动蛋白相互作用的肌球蛋白头部总数的增加[6]，导致心肌收缩能力的增强。

MYBPC3可表达为心脏型肌球蛋白结合蛋白(cMyBP-C)，该蛋白主要参与收缩能力的调节。cMyBP-C的氨基端结构域可与肌球蛋白S2结合，而羧基端结构域可介导cMyBP-C与肌球蛋白及肌动蛋白的相互作用[7]。对于MYBPC3突变所致HCM的机制，可能有以下几种解释：(1)多数已知的MYBPC3突变(> 60%)是截断突变，引起羧基端被截断的cMyBP-C的生成，引发肌球蛋白和/或肌联蛋白结合位点的缺乏[8]，进而导致细肌丝与粗肌丝之间运动失衡，干扰其舒缩功能；(2)突变的cMyBP-C对肌球蛋白S1的亲和力减低，从而导致可参与肌肉收缩的S1增多，肌肉收缩能力增强[9]；(3)由于基因突变所致的异常截断蛋白可被细胞内无义介导的信使RNA衰变或泛素-蛋白酶体系统清除，导致单倍机能不全的问题[10]。cMyBP-C的减少可引起肌球蛋白与肌动蛋白之间的距离减少，进而导致心肌收缩能力增强。

2 mavacamten的作用机制

肌球蛋白分解腺苷三磷酸(ATP)为肌肉收缩提供能量，但在HCM患者中ATP酶的活性明显增高，降低肌球蛋白的ATP酶活性将改善心肌的总体收缩特性。通过研究肌球蛋白的化学-机械循环发现，S1释放无机磷酸是限速步骤，另一个较为关键的步骤是腺苷二磷酸(ADP)的释放，ADP由活动位上释放后才能结合ATP，引发下一轮循环的产生。针对此分子机制，MYK461应运而生，初始被命名为MYK461，而后更名为mavacamten，现将mavacamten治疗HCM的机制总结如下。

2.1 通过降低S1释放无机磷酸抑制ATP酶活性及改善心肌能量代谢

2016年Green等[11]使用mavacamten以剂量依赖性方式降低ATP酶的活性，最大剂量的mavacamten使其ATP酶活性降低约90%，并且mavacamten对无机磷酸释放的影响与剂量密切相关，但不减慢ADP的释放。数据表明，mavacamten降低了肌球蛋白的强结合状态时间与总循环时间之比，从而降低了肌力，并且遏止了心室肥大、心肌细胞紊乱和心肌纤维化的发展。以HCM小鼠为研究对象，给予mavacamten治疗后发现疾病的进展减缓，并部分消退HCM老年小鼠心肌细胞的肥大。不仅如此，通过对比线粒体基因表达失调的水平发现，mavacamten还可降低线粒体基因的异常表达，从而改善心肌能量代谢。

2.2 影响ADP的释放

在体外试验中观察到，ADP的释放也受到了mavacamten的抑制，ADP的释放速率减少了约50%，与未使用mavacamten的状态相比，使用mavacamten的过程中发现，ADP结合状态下肌球蛋白与肌动蛋白的结合率明显降低[12]，这与2016年Green等[11]的研究结果不同。上文已知，ADP与肌球蛋白结合时，不能与ATP结合以开启下一轮循环，体外试验证明mavacamten可通过减少ADP的释放引起可参与化学-机械循环的肌球蛋白减少，从而减弱心肌收缩能力。

2.3 稳定肌球蛋白的自抑制状态

在肌肉松弛的过程中，肌球蛋白的ATP酶活性与肌动蛋白结合的能力被暂时禁止，肌球蛋白的S1及S2结构域功能暂时关闭[13]，此为心肌的“节能”措施，该状态的动力学特点与超松弛状态一致。研究显示，mavacamten可通过稳定心肌β-肌球蛋白的超松弛状态引起与肌动蛋白相互作用的头部数量的减低，从而导致肌节收缩能力的减弱，并且通过电镜发现mavacamten有利于肌球蛋白的折回结构状态稳定，这可能是肌球蛋白的IHM[14]。肌肉中超松弛状态的存在与粗肌丝中结构的强烈相关性表明IHM是这种抑制状态的结构基础[15]，因此mavacamten在发挥作用时可能通过促进IHM的形成而达到超松弛状态，引起心肌收缩能力的减弱。

2.4 逆转由于基因突变所引起的Ca2+敏感性增加

HCM的突变增加了ATP酶激活的Ca2+敏感性[16-17]，肌丝蛋白不同基因突变会增加Ca2+的敏感性，从而导致体内稳态的缺陷。通过使用mavacamten降低了肌钙蛋白T R92Q或肌钙蛋白I R145G突变所致的HCM对体外肌动球蛋白ATP酶调节的Ca2+敏感性，但未影响野生型肌钙蛋白的调节。不仅如此，对收缩能力的影响，一方面可通过肌球蛋白运动水平的影响而介导，另一方面还可通过削弱由于细肌丝突变所致的Ca2+敏感性增加[18]。

3 mavacamten在治疗HCM中的临床研究

根据超声心动图测定的左室流出道(LVOT)与主动脉峰值压力阶差将HCM分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性HCM[19]，体外试验证明mavacamten可改善心肌过度收缩状态，但面对复杂的病情变化是否能发挥作用尚不可知。

3.1 mavacamten在治疗非梗阻性HCM中的研究进展

MAVERICK-HCM研究[20]的对象为有症状的非梗阻性HCM患者，通过给予非梗阻性HCM患者不同剂量的mavacamten和安慰剂，结果发现mavacamten组与安慰剂组对照显示，N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白I水平明显降低，并且在大多数有症状的非梗阻性HCM患者中耐受性良好。此外，mavacamten在治疗4周内导致NT-proBNP水平下降，治疗与NT-proBNP和肌钙蛋白I水平的显著降低有关，提示心肌壁压力的改善及心肌损伤的减轻。

3.2 mavacamten在治疗梗阻性HCM中的研究进展

在PIONEER-HCM的Ⅱ期临床试验中，通过监测患者LVOT压力阶差观察该药对症状严重的梗阻性HCM患者的疗效，结果显示，LVOT压力的下降程度与mavacamten的药物浓度相关。不仅如此，两组不同剂量的mavacamten也可对静息及Valsava动作下的LVOT压力阶差有改善作用。此外，患者的峰值摄氧量(peak VO2，PVO2)和NYHA心功能分级也得到明显改善[21]。EXPLORER-HCM是一项针对有临床症状的梗阻性HCM[LVOT梯度≥50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和NYHA Ⅱ～Ⅲ级]的双盲、安慰剂对照和多中心的Ⅲ期临床试验，共纳入来自13个国家共251例患者，按照1:1随机分配进入mavacamten组(n=123)及安慰剂组(n=128)，使用该药物(起始剂量5 mg)30周后进行为期8周的药物洗脱期，其主要终点为PVO2提高≥1.5 mL/(kg·min)或更多，同时NYHA分级提高≥1级；或PVO2改善≥3.0 mL/(kg·min)或更多，而NYHA分级无恶化；次要终点则包括运动后LVOT压力阶差峰值水平、NYHA分级、PVO2、肺静脉血氧分压以及疾病特异性堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KCCQ-CSS)和HCM症状调查问卷气促亚评分(HCMSQ-SoB)的改善。结果发现与安慰剂组相比，mavacamten组的PVO2明显增加[mavacamten组vs安慰剂组：(1.40±3.10)mL/kg vs(-0.10±3.00)mL/kg，P<0.000 1]，且有34%患者的NYHA分级改善了1级，达到主要结局的患者数量较安慰剂组多2倍(mavacamten组vs安慰剂组：37% vs 17%)，LVOT压力阶差峰值水平下降[mavacamten组vs安慰剂组：(47±40)mm Hg vs(10±30)mm Hg，P<0.000 1]，KCCQ-CSS及HCMSQ-SoB也得到了明显改善(KCCQ-CSS，mavacamten组vs安慰剂组：13.6±14.4 vs 4.2±13.7，P<0.000 1；HCMSQ-SoB，mavacamten组vs安慰剂组：-2.8±2.7 vs -0.9±2.4，P<0.000 1)[22]，同时对其中的部分患者行心脏磁共振成像发现，与安慰剂组相比，接受mavacamten治疗患者的左心室质量指数降幅更大[mavacamten组vs安慰剂组：(-17.4±12.1)g/m2vs (-1.6±7.4) g/m2]，组间差异平均值为-15.8 g/m2(95%CI-22.6～-9.0，P<0.000 1)；mavacamten组的左心室心肌质量明显减低[组间差异为-30.0 g(95%CI-43.3～-16.7，P<0.000 1)]；平均绝对细胞内心肌质量指数[(1-ECVF)×LV mass)/BSA]在mavacamten组下降[(-14.1±9.5)g/m2](注：ECVF：细胞外体积分数；LV mass：左心室质量；BSA：体表面积)，而安慰剂组无变化[(-1.0±6.5)g/m2]，组间差异平均值为-13.1 g/m2(95%CI-18.7～-7.5，P=0.000 2)；mavacamten组的最大左心房容积指数的降幅更大[组间平均差异为-10.3 mL/m2(95%CI-16.0～-4.6，P=0.000 4)]，但心肌纤维化和心肌收缩分数无变化，并且在上述有关心脏结构的影像学指标发生变化的同时，观察到与心肌应激和损伤的血浆生物标志物水平的降低(如NT-proBNP与高敏肌钙蛋白)。这些发现表明，即使是短期的mavacamten治疗对梗阻性HCM患者的心脏结构也有良好的影响[23]。

心室壁压力的改变是刺激NT-proBNP分泌的重要因素[24]，HCM患者血流动力学的改变可引起NT-proBNP水平升高，并且NT-proBNP水平的升高与HCM患者的预后不良有关[25]。通过使用mavacamten，无论对于何种类型的HCM，均能使NT-proBNP水平降低，并且与室间隔切除术相比，mavacamten降低NT-proBNP水平的幅度更大，具体见表1[20，22，26]。

表1 不同干预方式对HCM患者NT-proBNP的影响

4 安全性与耐受性

该药的安全性和耐受性与安慰剂相近，在mavacamten组紧急治疗中的不良事件一般较轻，而安慰剂组有1例患者发生猝死。在随访中，通过经胸超声心动图观察患者左室射血分数(LVEF)的变化发现，共有9例患者(mavacamten组7例，安慰剂组2例)的 LVEF降低至<50%， 其中有5例患者(mavacamten组3例，安慰剂组2例)因LVEF减低而终止试验，剩余的4例mavacamten组患者中，有3例患者经8周的药物洗脱期后LVEF恢复至基线水平，但第4例患者经心房颤动射频导管消融术时出现手术并发症和LVEF的下降，LVEF在研究结束时尚未完全恢复，mavacamten组未见明显的严重心力衰竭事件[22]，其主要不良反应是一过性的射血分数的减低。

5 总结

在mavacamten出现之前，HCM的治疗只能通过非特异性的药物及手术以改善症状及预防心脏性猝死的发生，这些疗法在随机试验中并未显示出结局获益[27]。mavacamten的出现扭转了这一被动局面，mavacamten可通过靶向影响肌球蛋白而导致ATP酶活性减低，在改善HCM的症状及体征的同时，还能阻止疾病的继续进展，并且还能减低心脏室壁张力，改善心脏结构及减轻心脏损伤。mavacamten是HCM精准化治疗的一大进步，开启了HCM治疗的新纪元。