卡巴匹林钙的研究及在动物临床中的应用

吴学贵 张洪丽 徐淑倩 刘树年 李跃

（1，海南威尔检测技术有限公司 571924；2，青岛科技大学山东化工研究院 250014）

卡巴匹林钙（Carbasalate Calcium）为阿司匹林衍生物，是阿司匹林钙（阿司匹林的钙盐）和尿素的螯合物（附图），具有解热镇痛作用，常用于人和各种动物疼痛、发热性疾病的治疗。卡巴匹林钙解热镇痛作用更强，不良反应更小，尤其是对胃和十二指肠黏膜的刺激作用小于阿司匹林和赖氨酸阿司匹林。并且卡巴匹林钙水溶性很好，适用于畜禽饮水给药。

卡巴匹林钙最初是由荷兰DSM 公司研制开发，商品名为ASCAL，于1974 年由荷兰卫生当局批准生产。国内以齐鲁动物保健品有限公司最先开发并将其用于动物养殖业。卡巴匹林钙是国际上批准可以用于猪、鸡、牛、兔等食品动物的解热镇痛药，已列入欧洲药典。也是国内唯一获批的畜禽专用可口服的解热、镇痛、消炎药[1]。中国《兽药质量标准》（2017 年版）（化学药品卷）明确规定了卡巴匹林钙原料药和卡巴匹林钙可溶性粉的质量标准。

1 药理作用

卡巴匹林钙的药理作用与阿司匹林相同。原因在于卡巴匹林钙溶于水后即游离为阿司匹林、Ca2+和尿素，一经吸收即可视之为阿司匹林。而阿司匹林（阿司匹林）最初是一种抗流感药物。后来发现其具有广泛的药物作用，包括解热、镇痛、抗应激、保护肠道健康、防猝死、抗PSE 等，被称为“世纪之药”。阿司匹林的药理学活性来自其水解后的降解产物水杨酸，这与其抑制环加氧酶和花生四烯酸合成前列腺素有关。阿司匹林的镇痛作用主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。其消炎作用确切的机制尚不清楚，可能由于该品作用于炎症组织，通过抑制合成前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关。其解热作用可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关。

2 合成工艺

卡巴匹林钙的合成方法主要有3 种：一是阿司匹林、硝酸钙、尿素、氨气法；二是阿司匹林、硝酸钙、尿素、氨水法；三是阿司匹林、尿素、碳酸钙法。

方法一：丙酮和乙醇作为混合溶剂，依次加入阿司匹林、四水硝酸钙、尿素，室温条件下通入氨气直到不吸收为止，搅拌后得到卡巴匹林钙成品，收率89%～93%。此工艺存在的问题：丙酮和乙醇作为混合溶剂，分离难度大，难回收，对生产造成一定的困难；生产上通入氨气反应终点不好控制，生产危险系数高。

方法二：以甲醇或乙醇为溶剂，以阿司匹林、硝酸钙、尿素，氨水为原料得到卡巴匹林钙。该方法存在的问题是：在工业生产中氨水常伴随着氨气挥发，氨气刺激性强，生产环境差。

方法三：将阿司匹林，尿素，碳酸钙加入水中进行反应，反应完后通过向上述水溶液中加入甲醇使卡巴匹林钙从溶液中析出方式得到，该方法优点是操作安全，收率高，成本低，缺点是由于碳酸钙水溶性较差，反应后处理产品用甲醇浸泡时间较长，生产周期长。

3 含量检测

卡巴匹林钙的含量检测可采用容量滴定法、紫外-可见光分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)。《兽药质量标准》（2017）中规定卡巴匹林钙原料药使用容量滴定法测定含量，卡巴匹林钙可溶性粉采用紫外-可见光分光光度法测定含量。由于容量滴定法操作复杂，测定时可能会再判断终点时产生认为误差，因此董芳等（2015）建立了高效液相色谱法(HPLC)测定卡巴匹林钙的含量，并和容量滴定法进行对比研究，使用色谱柱为美国热电C18 柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为磷酸—乙腈一水(2：300：600) 溶液，进样量20μl，检测波长为228nm，结果显示，两种含量测定方法在考察浓度范围内均具有良好线性关系，采用高效液相色谱法测定卡巴匹林钙的含量，操作简便，专属性强，结果准确[2]。

4 使用剂量与安全性

卡巴匹林钙的治疗剂量，对于肥育猪，每头1～2g/次，每日两次；仔猪可按照20～40mg/kg 体重剂量，饮水饲喂。对于鸡、鸭，根据病情，每吨水加本品50～100g，连用3～5d。也可算1d 的用量，兑于适量的水，2h 内饮完，重症加倍。

卡巴匹林钙对猪的安全性良好。孟芳等（2017）靶动物安全性评价试验结果表明，即使5 倍推荐剂量给药，卡巴匹林钙可溶性粉对靶动物猪仍然是安全的。韩可可等（2016）以超剂量5 倍给药发现，各项生化指标与正常给药组无差异（＞0.05），猪群的临床表现未有不良反应，体现了卡巴匹林钙极高的安全性。中国农业大学进行了靶动物安全性试验，结果表明，使用卡巴匹林钙6 倍剂量无任何不良反应。

卡巴匹林钙无休药期。韩可可等（2016）研究显示，解益舒口服给药在猪体内平均半衰期为46min，猪只停药4h 后体内检测不到代谢产物，考虑猪群在停止食用药物到屠宰的时间间隔往往大于12h，故休药期为0。

5 卡巴匹林钙的应用优势

卡巴匹林钙为兽用非处方药，是目前国内唯一批准用于畜禽口服解热镇痛、消炎药。具有吸收快、起效快、生物利用度高和安全无残留等特点。在临床应用方面，阿司匹林可能会引起急性出血或胃黏膜损伤。而相比阿司匹林，卡巴匹林钙水溶性好，对胃肠黏膜刺激小。数据表明，阿司匹林在治疗心血管疾病时，即使剂量低至75mg/d 也容易发生胃黏膜损伤。卡巴匹林钙和阿司匹林在治疗上等效，但卡巴匹林钙不会造成急性胃损伤，这是通过抑制血清水杨酸浓度、血清txb2 值的抑制和黏膜2 的合成来实现。

6 在动物疾病治疗中的应用

作为一种新的解热镇痛药物，卡巴匹林钙在临床上广泛用于各种动物（X.WANG，2011），取得较好的治疗效果。

孟芳等（2017）评估了卡巴匹林钙对猪发热的临床治疗效果，采用细菌内毒素致猪发热模型，研究了卡巴匹林钙可溶性粉对猪的解热效果。结果表明，按40mg/kg 体重剂量用于猪，解热作用显著优于发热对照组，与阿司匹林的解热效果相当。

刘国华等（1997）卡巴匹林钙对实验性家兔发热模型具有良好而稳定的退热作用，其解热、镇痛、抗炎作用均略优于或相当于阿司匹林[3]。它能明显抑制化学、热刺激所致的疼痛，降低角叉莱胶所致的大鼠足跖肿胀程度，并抑制棉球内芽增生。

谢湘林等（1999）采用大肠杆菌内毒素致热模型观察了该药对大肠杆菌内毒素引起的家兔发热的解热作用。结果显示，卡巴匹林钙对发热和对物理及化学方法引起的疼痛均具有明显的抑制作用，且具有明显解热、镇痛作用，且与荷兰DSM 公司生产的卡巴匹林钙在作用上极为相近[4]。

苏军等（2002）研究显示，口服卡巴匹林钙对醋酸致小鼠疼痛和电刺激致大鼠疼痛均有镇痛作用，镇痛作用强度具有剂量依赖关系。大鼠口服卡巴匹林钙对啤酒干酵母致大鼠发热具有剂量依赖性解热作用[5]。

中国农业大学索勋教授（2008）进行了卡巴匹林钙可溶性粉在鸡上的解热试验，结果表明，给鸡口服80mg/kg 剂量和160mg/kg 卡巴匹林钙可溶性粉剂可显著降低内毒素引起的鸡只体温升高，其效果优于40mg/kg 阿司匹林组。

7 总结

卡巴匹林钙是一种具有治疗活性的水杨酸盐，临床上可用于各种动物发热和镇痛治疗，其效果等同于阿司匹林，水溶性好，生物利用率高，且副作用比阿司匹林小，具有很好的应用前景。