经皮冠状动脉介入术后冠状动脉慢血流治疗的研究进展

彭宏伟，张瑶瑶

(贵州省中医药大学第二附属医院心内科，贵阳 550002)

经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)可快速开通梗死冠状动脉，改善心肌血液供应，实现缺血心肌再灌注，有效治疗心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征等[1]。作为常用的血管重建方式，PCI具有开通率高、效果理想等优势，随着介入治疗技术的发展，选择PCI治疗的患者逐渐增多[2]。PCI后，虽然闭塞冠状动脉再通，但是部分患者因微循环血液未完全恢复，会出现冠状动脉血流减慢的情况，无法有效灌注缺血心肌组织[3]。冠状动脉慢血流与预后密切相关，PCI后冠状动脉血流减慢与微血栓栓塞直接相关，会增加心肌梗死、支架内血栓等不良心血管事件发生风险，对患者预后产生不良影响[4]。研究表明，15.56%(56/360)的急性心肌梗死患者在PCI后出现冠状动脉慢血流[5]。PCI后冠状动脉慢血流发生风险较高，发生后应积极采取治疗措施。目前PCI后冠状动脉慢血流治疗措施以药物干预为主，其中传统抗血小板药物以阿司匹林较常见，可预防心血管事件发生；新型抗血小板药物(如替格瑞洛、氯吡格雷)对PCI后冠状动脉血流减慢的治疗也有积极作用[6-7]。此外，双联抗血小板治疗在PCI后冠状动脉慢血流治疗中的应用也取得一定进展。近年来中药也逐渐进入PCI后冠状动脉慢血流治疗领域，获益较佳，为抗血小板药物的新药研发提供更多方向和思路[8]。现就PCI后冠状动脉慢血流的治疗研究进展予以综述，以指导PCI后冠状动脉慢血流治疗方案的合理选择。

1 西医药物治疗

PCI后冠状动脉慢血流西医药物治疗以抗血小板药物为主，包括阿司匹林、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12受体拮抗剂、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂磷酸二酯酶抑制剂等[9]。抗血小板药物治疗效果较理想，能有效抑制冠状动脉慢血流引起的血小板凝集，改善患者症状，降低心血管事件的发生风险。但抗血小板治疗可能引起出血，发生大出血将严重影响患者转归。抗血小板药物应用于PCI后冠状动脉慢血流的治疗还应增加相关研究，探究如何平衡抗血小板获益和出血风险。

1.1环加氧酶抑制剂 阿司匹林是治疗冠状动脉慢血流的常用抗血小板药物。在心肌组织微血管灌注中血小板具有重要作用，血小板激活后凝血机制启动，形成非闭塞冠状动脉血栓，或者促进血管活性物质释放，造成组织缺血或远端血管收缩，诱发或加重慢血流甚至无复流[10]。阿司匹林属于环加氧酶抑制剂，进入血小板后通过乙酰基不可逆性结合氨基酸酶的活性中心，诱导环加氧酶乙酰化，抑制环加氧酶，阻断花生四烯酸转化，减少前列环素释放，降低血小板血栓素A2含量，从而抑制血小板活化，达到抑制血小板凝集的目的[11]。研究发现，给予冠状动脉慢血流患者阿司匹林治疗后，患者冠状动脉血流速度得到提升，同时心绞痛次数减少，平板运动试验结果较治疗前有所改善[12]。部分PCI后冠状动脉慢血流患者单独服用阿司匹林无法获得理想效果，常需联合其他药物。传统的双联抗血小板药物治疗方案为阿司匹林联合氯吡格雷[13]。随着研究深入，PCI后冠状动脉慢血流治疗方案逐渐增加不同药物联合阿司匹林。李蕴和乔丹[14]比较了氯吡格雷与替格瑞洛分别联合阿司匹林预防急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者PCI后冠状动脉慢血流的效果发现，与氯吡格雷联合阿司匹林组相比，替格瑞洛联合阿司匹林组急性支架内血栓的发生率更低，提示替格瑞洛联合阿司匹林方案对PCI后冠状动脉慢血流的预防效果更理想。

1.2ADP受体P2Y12受体拮抗剂 冠状动脉慢血流发生的主要原因为血小板聚集性强化、血小板功能障碍等。ADP受体P2Y12受体拮抗剂可选择性阻滞血小板ADP，并与ADP的血小板受体结合，使ADP介导的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的活性降低，从而达到抑制血小板聚集的目的，发挥抗血小板效果，有效改善冠状动脉慢血流患者的血流速度[15]。ADP受体P2Y12受体拮抗剂包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷，其中氯吡格雷是常用于PCI后冠状动脉慢血流治疗的药物。氯吡格雷可以结合ADP受体，使ADP受体的结合位点减少，造成P2Y12失活，同时氯吡格雷能抑制纤维蛋白原结合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，从而抑制血小板聚集[16]。氯吡格雷通过不可逆地抑制血小板ADP受体影响血小板的寿命，从而达到抗血小板的目的。有研究发现，氯吡格雷治疗后，STEMI患者慢血流/无复流情况均得到有效改善，证实氯吡格雷治疗冠状动脉慢血流有效[17]。P2Y12受体拮抗剂对ADP受体的作用是间接性的，起效慢且不可逆，使用受到一定限制。近年来新的拮抗剂被研发并应用于PCI后冠状动脉慢血流治疗，如依格瑞洛、替格瑞洛，具有起效快、作用强、可逆等特点[18]。李运伟等[19]给予心肌梗死患者替格瑞洛治疗后，术后急性支架内血栓和慢血流的发生率均低于氯吡格雷治疗，且出血事件较少发生，故认为替格瑞洛可有效提升慢血流的治疗效果，减少出血的发生风险，同时保证了治疗的有效性和安全性。目前关于替格瑞洛在PCI后慢血流治疗中的应用研究较少，确切疗效还需进一步研究证实。

1.3血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂为常见的抗血小板药物，通过作用于血小板，阻断血小板聚集的最终途径，抑制血小板或血小板受体交联纤维蛋白原，阻断受损内皮细胞黏附，继而达到抗血小板聚集的目的，发挥抗血小板作用[20]。依替巴肽、拉米非班、替罗非班、阿昔单抗均是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的代表药物，其中替罗非班用于PCI后慢血流治疗较常见，具有起效快、选择性高、可逆等特点[21]。替罗非班属于非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，通过占据血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交联位点，对纤维蛋白原产生抑制作用，抑制血栓表面血小板激活及血小板聚集与交联，有效裂解血栓，减少血栓形成，发挥抗血小板的作用；同时，替罗非班能有效调节内皮细胞的功能，减少微血栓脱落，降低远端栓塞风险，从而保护微血管的完整性[22]。姜海兵等[23]的研究显示，给药5 min后，治疗组(给予STEMI PCI后无复流或慢血流患者替罗非班治疗)和对照组(给予肝素盐水治疗)的心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级、TIMI帧数均较治疗前改善，且治疗组改善效果优于对照组，两组的出血和心血管事件发生率比较差异无统计学意义，提示替罗非班治疗慢血流的效果确切，且安全性较好。与静脉给药相比，冠状动脉给药的效果更好，可能与局部给药后血药浓度迅速升高有关。有研究比较静脉及冠状动脉给予替罗非班治疗PCI后无复流及慢血流的效果发现，冠状动脉内推注组PCI后末次校正的TIMI帧数低于静脉内推注组，两组出血事件发生率比较差异无统计学意义[24]，表明经冠状动脉推注替罗非班可以提升治疗效果，且不增加出血风险。但有研究认为，单独应用替罗非班治疗，无论是静脉滴注还是其他途径推注，效果无明显差异[25]。此外，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂多为静脉制剂，主要在围手术期作为短期药物使用，用于PCI术后慢血流或无复流的治疗可能有一定局限性[26]。综上，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂用于PCI术后慢血流治疗时还应综合考虑患者的实际情况，针对性选择药物。

1.4凝血酶抑制剂 比伐卢定是水蛭素的衍生物，可特异性抑制凝血酶的活性，且不依赖抗凝血酶，具有起效快、作用时间短、可逆等特点[27]。研究证实，比伐卢定在预防心血管不良事件的基础上，改善了患者冠状动脉慢血流情况[28]。另外，比伐卢定不会激活血小板，静脉注射后5 min内即可发挥药效，半衰期仅为25 min，因此不易引发出血事件，使用安全性较好[29]。相对于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂、P2Y12受体拮抗剂，比伐卢定更易调控，不仅可以保证抗血栓效果，而且利于降低出血事件的发生率[30]。李晓波[31]的研究中，对照组STEMI患者于PCI术前静脉给予替罗非班，观察组则给予比伐卢定，结果发现，两组患者PCI术后梗死血管血流TIMI分级比较差异无统计学意义，且ST段回降百分比相当，但观察组活动性出血和咯血的发生率低于对照组，表明比伐卢定在保证抗血小板治疗效果的同时，降低了出血风险，安全性更好。

1.5羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物) 他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等，常用于降血脂治疗，但除降血脂作用外，其还具有改善内皮功能、抗氧化、抗血栓形成等作用[32]。目前已有研究将他汀类药物用于PCI后冠状动脉慢血流、无复流的治疗。刘春丽和张铭晖[33]研究发现，阿托伐他汀组冠状动脉慢血流患者低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、总胆固醇等的水平均低于常规治疗组，TIMI帧数均少于常规治疗组，说明阿托伐他汀治疗冠状动脉慢血流的效果确切，可有效预防不良心血管事件的发生。此外，他汀类药物还可以通过保护内皮间连接，减少内皮功能障碍的发生，减轻氧化应激反应及心肌缺血损伤，从而减少PCI术后冠状动脉慢血流和无复流的发生[34]。他汀类药物还有激活线粒体ATP敏感性钾通道与磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸-苏氨酸激酶的作用，也有利于PCI术后冠状动脉慢血流和无复流的预防[35]。随着研究的深入，有学者比较了不同剂量、不同种类他汀类药物治疗PCI后冠状动脉慢血流的效果及安全性，为他汀类药物治疗PCI后冠状动脉慢血流的理想方案的选择提供参考。李立卓等[36]分别给予冠状动脉慢血流患者不同剂量阿托伐他汀(常规组20 mg/d，强化组40 mg/d)的研究发现，治疗后两组治疗总有效率、炎症因子水平比较差异无统计学意义，表明不同剂量(常规剂量、强化剂量)阿托伐他汀治疗冠状动脉慢血流的效果相当。刘亚丽等[37]比较急性冠状动脉综合征患者PCI围手术期应用国产瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效果发现，治疗后瑞舒伐他汀组的低密度脂蛋白胆固醇水平低于阿托伐他汀组，高密度脂蛋白胆固醇水平高于阿托伐他汀组，且术后不良心血管事件发生率、心肌损伤发生率低于阿托伐他汀组，提示瑞舒伐他汀用于急性冠状动脉综合征患者PCI围手术期的效果明显优于阿托伐他汀。郑博等[38]探讨急性心肌梗死患者PCI术前采用阿托伐他汀预处理对患者各方面的影响，结果发现，预处理组患者TIMI心肌灌注分级高于未预处理组，不良心血管事件发生率比较差异无统计学意义，表明阿托伐他汀预处理可有效改善患者的心肌灌注情况，且强化预处理并不会增加不良心血管事件的发生率，安全性较理想。

2 中药治疗

正常情况下血小板处于静息状态，但血管壁受损则会造成血小板表面糖蛋白活化，诱导胶原组织黏附，并在血小板激动剂的刺激下，血小板聚集成团而形成血栓[39]。许多中药方剂具有活血化瘀的功效，可调节血小板功能，延缓和阻断血栓形成[40]。黄宇等[41]在常规冠心病二级预防药物治疗的基础上，给予PCI后冠状动脉慢血流患者益气活血化痰方发现，治疗效果优于单用常规冠心病二级预防药物治疗者，说明益气活血化痰方结合西药治疗可在一定程度上提升PCI后冠状动脉慢血流治疗效果。除方剂外，许多中药成分也具有较理想的抑制血小板聚集的功效，如丹参素[42]。研究表明，丹参中的丹参素属于酚性芳香酸类化合物，可释放刺激血管收缩的物质，对血小板血栓素合成酶有抑制作用，具有抗血小板作用[43]。以上结果均表明，合理应用中药有利于改善PCI后冠状动脉慢血流患者症状，提高整体疗效。中药在PCI后冠状动脉慢血流患者治疗中的应用还有许多需要完善的地方，且目前尚无统一方案。因此，临床应积极探索中药治疗PCI后冠状动脉慢血流的合适方剂，尽快形成PCI后冠状动脉慢血流中医诊治专家共识，以促进临床治疗有效性与安全性的提升。

3 小 结

目前，PCI后冠状动脉慢血流治疗仍以药物治疗为主，包括西医治疗与中医治疗。西医治疗药物种类繁多，以抗血小板药物为主。抗血小板药物一方面具有抑制血小板凝集、阻滞血栓形成，预防和改善慢血流、无复流等作用；另一方面又可能引起出血风险，对患者预后有一定影响，安全性尚不明确。未来应探究如何在保证治疗效果的基础上，减少出血的发生，增加用药的安全性。中药治疗PCI术后慢血流也得到一定发展，临床实际用药多结合西药使用，不仅利于提升治疗效果，还可在一定程度上减少西药的用药剂量，提高治疗安全性，但具体的中药用药方案尚不明确。后续应增加中药治疗PCI后冠状动脉慢血流的相关研究，以指导中西药结合治疗方案的选择，更好地提高治疗效果及安全性。