利拉鲁肽对我国肥胖2型糖尿病患者减重治疗的现状及进展

董 敏

（天津医科大学总医院，天津 300052）

肥胖是一个世界性的问题，发达国家约有1/3的成年人患有肥胖，而肥胖2型糖尿病（T2DM）已成为严重影响人们健康和社会发展的重大慢性疾病，有些专家称其为糖胖病。其对患者的身心健康带来了诸多危害，特别是肥胖2型糖尿病的患者，还会增加心脑血管等疾病的危险。近年肥胖和超重人群糖尿病患病率显著增加，2010、2013、2015—2017年的调查结果显示，体质量指数（BMI）＜25 kg/m2者糖尿病患病率分别为6.9%、7.4%和8.8%，25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2者糖尿病患病率分别为14.3%、14.7%和13.8%，BMI≥30 kg/m2者糖尿病患病率分别为19.6%、19.6%和20.1%［1］。肥胖的内科治疗是在生活方式干预为核心的基础上，长期坚持，再根据每个患者的具体情况选择药物，从而形成个体化的治疗方案。利拉鲁肽（Liraglutide，商品名：Victoza）属于胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，作为一种新型降血糖药物，在第44届欧洲糖尿病研究协会年会上面世，并于2009年首次在欧盟获批上市，我国在2011年10月正式上市。其是基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，上市后临床研究发现其不仅可以降低血糖，还可减轻体重和改善中心性肥胖［2］。美国内分泌学会［3］、美国临床内分泌医师学会（AACE）［4］及广东省药学会发布的超药品说明书用药目录2018-2021版［5-8］均将肥胖列为利拉鲁肽注射液的超适应症用药，且利拉鲁肽是美国FDA批准用于减肥的药物之一［9］，其治疗肥胖的适应症为用于治疗BMI＞25 kg/m2合并至少一项肥胖并发症的患者（如高血压、T2DM、高血脂）；或者BMI＞30 kg/m2的单纯性肥胖患者。本文将近几年我国利拉鲁肽单用或与其他降糖药联用治疗肥胖2型糖尿病的临床相关研究做一综述。

1 肥胖与利拉鲁肽减重机制

WHO将BMI≥25 kg/m2定义为超重，而BMI＞30 kg/m2定义为肥胖［10］。随着BMI的增加糖尿病患病率也随之增加，发生其他慢性病如高血压、高血脂、心血管疾病的风险也随着增加。GLP-1受体激动剂，特别是利拉鲁肽可通过中枢和外周机制来减轻体重，主要机制包括：①抑制食欲，减少摄食，显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入；②增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热；③作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌［11］。有研究结果显示，利拉鲁肽其降脂减重可通过不同的分子机制实现，其中还可通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路减少白色脂肪的作用，从而达到降低脂肪和减轻体重的目的［12］。

2 利拉鲁肽单药治疗

利拉鲁肽在降糖的同时可以显著减轻肥胖T2DM患者的体重及腰臀比（WHR）等。黄海齐［13］将80例肥胖T2DM患者，随机分为观察组和对照组各40例，观察组采用利拉鲁肽治疗，对照组采用二甲双胍治疗，两组患者均连续治疗12周。观察比较两组BMI、肥胖抑制素（Obestatin）、瘦素（LP）等临床指标。结果治疗前两组BMI、Obestatin、LP比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组BMI、Obestatin、LP均较治疗前下降，且下降幅度均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组之间BMI、Obestatin、LP比较差异均具有统计学意义（P＜0.05），利拉鲁肽组明显优于二甲双胍组。邬旭日［14］同样对该院收治的52例肥胖T2DM患者，随机分为对照组和试验组各26例，对照组给予二甲双胍缓释片，试验组接受利拉鲁肽治疗。结果试验组患者治疗后体质量（WT）和BMI分别为（78.55±8.46）kg、（25.65±1.89）kg/m2，对照组治疗后WT和BMI分别为（84.22±9.07）kg、（29.01±2.34）kg/m2，试验组显著低于对照组，差异有统计学意义（t=2.331、5.696，P=0.024），说明利拉鲁肽降低体重等的效果优于二甲双胍。

在降低高血糖及对口服用药不能有效控制的高血糖上，胰岛素强化治疗是T2DM常用的治疗方法，但在改善患者症状，延缓病情发展时，也带来了导致患者体重增加的副作用，与利拉鲁肽比较，在改善患者的体重方面处于劣势地位。潘军玲等［15］将在该院内分泌科门诊收治的肥胖T2DM患者70例，按照入院顺序随机分为对照组和观察组各35例，对照组采用门冬胰岛素30治疗，观察者采用利拉鲁肽治疗，观察28周。结果治疗后观察组BMI、WHR低于治疗前（P＜0.05），且与对照组比较BMI、WHR均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。郑坤杰等［16］选择初诊肥胖的128例老年T2DM患者作为研究对象，采用抽签法分为观察组和对照组各64例。观察组采用利拉鲁肽治疗，对照组采用门冬胰岛素加地特胰岛素强化治疗，两组均完成12周治疗。比较两组患者治疗前后BMI等，结果治疗后，观察组BMI显著低于治疗前及对照组（P＜0.05），但对照组BMI与治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。研究还显示［17］利拉鲁肽对BMI值大于28 kg/m2的患者降低BMI效果大于BMI值大于24 kg/m2的患者，且差异有统计学意义（P＜0.01）。

3 利拉鲁肽与其他药物联合

3.1 与二甲双胍联合 二甲双胍是治疗T2DM的一线药物，如无禁忌证和不耐受，二甲双胍可作为治疗T2DM的首选和全程用药，且是超重或肥胖T2DM患者首选用药。多项研究［18-21］表明两药联用比单用二甲双胍更能有效地降低患者的体重。韩洁等［22］选取该医院内分泌科收治的腹型肥胖T2DM患者100例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各50例，两组患者均给予二甲双胍片治疗、控制饮食等，治疗组同时皮下注射利拉鲁肽，比较两组治疗前后的BMI、腰围（WC）、臀围、WHR、内脏脂肪面积（VFA）。结果治疗前，两组的以上各项比测定值差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的BMI、WC、WHR、VFA均低于对照组（P＜0.05）。鲍洪雅等［23］将该院收治的192例肥胖T2DM患者随机分为对照组和试验组各96例。对照组给予二甲双胍，试验组在对照组基础上给予利拉鲁肽。比较两组患者治疗前后BMI等。结果治疗前，对照组和试验组的患者BMI分别为（26.86±1.29）和（26.55±1.54）kg/m2，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组和对照组的BMI分别为（24.71±1.55）和（25.63±2.71）kg/m2，差异均有统计学意义（P＜0.05）。叶静文等［24］选取该院80例初诊超重/肥胖T2DM患者作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组和对照组，各40例。对照组给予二甲双胍治疗，研究组在对照组的基础上加用利拉鲁肽，治疗时间持续24周。比较两组患者治疗前后的体重、BMI、VFA和皮下脂肪面积（SFA）等的变化。结果两组患者治疗后的体重、BMI、VFA、SFA均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），研究组患者治疗后的体重、BMI、VFA、SFA均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，以上这些研究均表明，利拉鲁肽联用二甲双胍对肥胖T2DM的患者有非常好的减重及减少内脏脂肪的作用。

3.2 与α-糖苷酶抑制剂联合 α-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物在小肠上段降解，延缓葡萄糖吸收，起到降低餐后血糖的作用，杨文英［25］牵头进行的MARCH研究显示阿卡波糖在降低餐后血糖的同时，还可有效降低体重。阿卡波糖与利拉鲁肽联用降低体重作用更加显著。仲小莉等［26］选取该院收治的肥胖T2DM患者95例，按照随机数字表法分组，对照组47例给予阿卡波糖治疗，观察组48例给予阿卡波糖和利拉鲁肽治疗，观察比较两组治疗前及治疗2个月后BMI等变化情况。结果治疗2个月后观察组BMI小于对照组且差异具有统计学意义（P＜0.05）。韩伟等［27］亦选取肥胖T2DM患者80例作为研究对象，采用随机数字表法分为A组和B组各40例，A组患者给予利拉鲁肽联合阿卡波糖片联合治疗，B组单用阿卡波糖片治疗，两组患者均控制饮食，规律运动，观察比较两组患者治疗前后BMI等变化情况。结果治疗后，A组患者BMI水平显著下降且低于B组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。近两年不断有文献报道支持两药合用更能有效降低肥胖T2DM患者的体重［28-29］。

α-糖苷酶抑制剂除了阿卡波糖以外还有伏格列波糖及米格列醇，周蓓等［30］选取在该院收治的肥胖T2DM患者100例，采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组各50例。两组患者均给予糖尿病饮食、适量运动及接受健康教育，在此基础上对照组患者给予利拉鲁肽治疗，观察组在对照组基础上加用米格列醇治疗，两组治疗时间均为12周。结果12周后观察组BMI下降水平高于对照组（P<0.05），说明两药联用更能有效降低肥胖T2DM患者的体重。

3.3 与SGLT-2i联用 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），通过独特的肾排糖机制发挥降糖作用，临床研究显示该类药物也具有良好减重的疗效，与利拉鲁肽合用具有事半功倍的效果。孙晓菲等［31］将126例T2DM，且BMI在24～33 kg/m2患者，随机分为对照组和治疗组各63例。对照组口服二甲双胍，同时于睡前皮下注射利拉鲁肽，治疗组早餐前口服达格列净片，利拉鲁肽的用法同对照组。两组患者治疗时间均为3个月。观察两组患者临床疗效，同时比较治疗前后两组患者BMI水平等。结果治疗后，对照组和治疗组患者BMI显著降低（P＜0.05），且治疗组BMI比对照组更低（P＜0.05）。阿克拜尔·乌普等［32］选择该医院确诊的肥胖T2DM患者72例，按随机数字表法分为对照组和观察组各36例。对照组患者给予二甲双胍联合利拉鲁肽治疗，观察组患者给予达格列净联合利拉鲁肽治疗，两组患者均治疗12周。结果与治疗前比较，两组患者治疗后的BMI显著下降（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05）。韩荣凤等［33］选取该院初治的超重或肥胖T2DM患者96例，随机分为对照组与观察组各48例。对照组用利拉鲁肽治疗，观察组在对照组基础上加用达格列净。所有患者连续治疗12周。记录患者治疗前后BMI等。结果观察组治疗前后BMI的差值高于对照组（P＜0.05）。有临床研究［34］得出不同的研究结果，利拉鲁肽与达格列净联用与单用利拉鲁肽比较，患者体重、BMI值无明显差异（P＞0.05），但其他相关指标明显优于利拉鲁肽单用（P＜0.05）。

3.4 与胰岛素联用 T2DM的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（相对减少）［1］。因此，给予胰岛素降糖治疗亦是控制高血糖的重要手段。利拉鲁肽与胰岛素联合降糖，不仅可以减少胰岛素的用量，还可以减轻胰岛素引起的体重增加，甚至减轻体重。

3.4.1 与长效胰岛素类似物联合 长效胰岛素类似物作为基础胰岛素，对患者的基础血糖具有较好的降低作用。曹修建［35］随机选取肥胖T2DM患者98例，平分为对照组在常规治疗的基础上给予地特胰岛素，观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽治疗。结果治疗后，两组BMI得到改善，且观察组低于对照组（P＜0.05）。有多个地特胰岛素联合利拉鲁肽的临床研究［36-37］也得到了相似的结果。田彬彬［38］则比较了利拉鲁肽联合甘精胰岛素后患者体重下降的情况，作者选取该院收治的146例初诊T2DM患者作为研究对象，依照奇偶顺序分为研究组与对照组各73例。对照组接受甘精胰岛素治疗，研究组在对照组基础上接受利拉鲁肽治疗，疗程3个月，比较两组治疗前后BMI等。结果治疗前，两组BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），虽然其研究对象未标明是否是肥胖T2DM的患者，但两组患者治疗后，研究组BMI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），仍然可以说明利拉鲁肽联合甘精胰岛素可以减低治疗初诊T2DM患者的BMI。

3.4.2与餐时胰岛素及基础胰岛素联合 餐时胰岛素的作用是降低由于进食造成的血糖升高，与基础胰岛素联合起到强化降糖的作用。纪伟［39］对74例新发肥胖T2DM患者，以数字法随机分组各37例，对照组采用餐时（门冬胰岛素）加基础胰岛素（重组甘精胰岛素）联合强化治疗，观察组在该基础上增加利拉鲁肽，两组均持续治疗3个月。结果两组治疗前BMI、WC等临床指标比较无显著差异（P＞0.05），治疗后观察组的BMI、WC均低于对照组，而血清脂联素水平高于对照组（P＜0.05）。何慧等［40］选取该院收治的60例新发肥胖T2DM患者，随机分为对照组和联合治疗组，对照组28例，联合治疗组32例，治疗前两组各项指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组采用三餐前注射门冬胰岛素联合睡前注射重组甘精胰岛素强化治疗，联合治疗组在原治疗方案基础上加用利拉鲁肽。治疗12周后复查体重、WC，计算BMI，结果试验组WC及BMI较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者治疗后WC及BMI比较，联合治疗组下降水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。董莹莹等［41］将140例新发肥胖T2DM患者作为研究对象，经双模拟法分为对照组和研究组各70例。对照组实施胰岛素强化治疗，给予门冬胰岛素联合重组甘精胰岛素，研究组在对照组基础上加用利拉鲁肽，比较两组患者治疗后WC、BMI等情况。结果研究组患者治疗后WC、BMI与对照组比较下降差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，对于肥胖T2DM患者在胰岛素强化治疗时加用利拉鲁肽，能显著降低患者的体重，特别是对超重、肥胖T2DM患者的治疗更具有效的减重效果［42］。

3.5 多药联合 对于单药或两药联合血糖仍不能控制的肥胖T2DM患者的降糖治疗，往往需要多药联合，加用利拉鲁肽治疗不仅可以降低血糖，对降低患者的体重也可以起到事半功倍的效果。姚兰等［43］选取该院收治的70例血糖控制不佳的肥胖T2DM患者，按随机数表法分为观察组和对照组各35例，对照组接受门冬胰岛素30及二甲双胍治疗，观察组在对照组基础加用利拉鲁肽，持续治疗12周。分别于治疗前后测定两组患者体重、计算BMI，结果治疗后，观察组患者体重与BMI显著低于对照组和治疗前（P＜0.05）。金康等［44］选取60例肥胖T2DM患者，随机分为观察组和对照组各30例，对照组给予二甲双胍联合甘精胰岛素降糖治疗，观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽，治疗12周，观察BMI等，结果治疗后2组BMI较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。时东峰等［45］对86例老年肥胖T2DM患者的研究也得到了同样的结果。张洁等［46］则对该院内分泌科初诊肥胖T2DM的80例患者，采用随机数字表法分为两组各40例，对照组给予二甲双胍联合门冬胰岛素及地特胰岛素，观察组在对照组基础上联用利拉鲁肽，治疗4周后，比较两组治疗前后BMI、WC、内脏脂肪面积等指标变化。结果与对照组治疗后比较，观察组BMI、WC、VFA明显减少（t/P=2.710/0.001、3.560/0.001、3.561/0.001）。另有研究［47］观察了二甲双胍和门冬胰岛素联用甘精胰岛素与加用利拉鲁肽的疗效，结果治疗后，利拉鲁肽组WT、WC、BMI较治疗前均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，利拉鲁肽组WT、WC、BMI、VFA较对照组均降低（P＜0.05），且VFA的降低与WT、WC、BMI的降低呈正相关（P＜0.05），由此可见利拉鲁肽联用各种类型的胰岛素，再联合二甲双胍对超重、肥胖T2DM患者均具有减轻体重或减少内脏脂肪的作用。

目前，我国药品说明书中利拉鲁肽的适应症为，适用于成人T2DM患者控制血糖；单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。虽然美国FDA以及欧盟等国家已批准其用于肥胖的治疗，近几年广东省药学会也将利拉鲁肽用于治疗肥胖的适应症作为超适应症用药，收录在该省出台的超药品说明书用药目录中［5-8］，我国还有学者［48］对利拉鲁肽治疗超重或肥胖超药品说明书用法进行了循证评价，其研究结果亦表明利拉鲁肽用于治疗BMI＞27 kg/m2合并至少一项肥胖并发症、或者BMI＞30 kg/m2的单纯性肥胖的患者具有较好的疗效，但毕竟我国国家药品监督管理局（NMPA）尚未批准其用于肥胖的治疗，临床在用其治疗肥胖时，应注意和患者沟通，最好签 署知情同意后，再选择用药。