胃癌手术治疗的研究进展

马永伟，李玉民

(1.兰州大学，兰州 730000； 2.兰州大学第二医院普外科，兰州 730030； 3.甘肃省消化系肿瘤重点实验室，兰州 730030)

胃癌是消化道肿瘤中的常见肿瘤，据2020年最新数据显示，全球胃癌发病人数为109万，死亡人数为77万[1]。而在中国，胃癌死亡人数为37万，占癌症死亡病例的12.4%[1]，其中男性胃癌发病率居恶性肿瘤第2位，死亡率居第3位；女性胃癌发病率居第5位，死亡率居第3位，对我国居民的生命健康造成巨大威胁[1]。尽管对胃癌各方面的研究一直在不断深入，但外科手术或内镜下切除仍是治疗胃癌的主要方式。目前，早期胃癌的治疗以内镜下切除为主。进展期胃癌中尚未发生转移的患者可采用手术治疗方式，而发生转移的胃癌患者则施行姑息性手术并辅以化疗或放疗。然而，虽然放疗、化疗和免疫治疗发展迅速，但手术切除仍是胃癌治疗的核心手段，且早期采取手术治疗甚至是胃癌根治的唯一方式[2-3]。以往围绕胃癌手术一直存在两方面的争议：①淋巴结切除术的最佳范围；②基于屏幕的介入技术在胃癌治疗中的尝试。现就胃癌手术治疗的研究进展予以综述。

1 内镜切除术

早期胃癌是指浸润深度不超过黏膜下层的浸润性胃癌，不论有无淋巴结转移[4]。研究表明，在不同地区、民族中早期胃癌的发病率不同，且在胃癌中所占比例也存在差异[5]。近年来，早期胃癌的治疗方式一直存在争议，但主要仍是围绕内镜治疗及外科手术治疗。内镜下切除术(endoscopic resection，ER)是指通过内镜方式切除黏膜及黏膜下肿瘤性病变和黏膜内癌，其主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)。其中，EMR是指使用高频率的电切技术对异型增生部位的病变进行套扎切除；ESD是指运用内镜器械将病变与黏膜下层剥离。自20世纪80年代以来，EMR被广泛应用，日本胃癌治疗指南第三版认为其是早期胃癌的标准治疗方法[6]。20世纪90年代，ESD首次被报道，其在日本、韩国等亚洲国家被广泛应用，主要用于早期胃癌的治疗[7]。目前，ER已被确定为大多数早期胃癌的早期治疗方法。随着ER在胃癌诊断与治疗中的应用，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在胃癌指南中建议：ER可作为早期胃癌的首选治疗方案；同时其也因成本低、恢复快、患者生活质量较高等优点而被广泛接受[8]。早期胃癌在进行ER时，一般可以进行整体切除或较高比例的根治性切除，从而减少了局部复发情况；且内镜治疗还可以更好地保留患者器官的解剖和功能，具有创伤小、时间短、并发症少等优势。亚洲和欧洲指南推荐将内镜下胃癌切除术作为早期胃癌的首选方法[9-10]。

近年来，ESD治疗早期胃癌在我国被广泛应用，并逐渐成为早期胃癌的主要治疗方式。日本胃癌治疗指南第五版[11]根据证据的强度，将内镜手术切除的适应证分为3类：①绝对适应证，无溃疡性表现的分化型腺癌，浸润深度临床诊断为T1a期，直径≤2 cm。其中，ESD的绝对适应证为：a.无溃疡性表现的分化型腺癌，浸润深度临床诊断为T1a期，直径>2 cm。b.溃疡型腺癌，浸润深度临床诊断为T1a期，直径≤3 cm。②扩大适应证，未分化型腺癌，无溃疡性发现，浸润深度临床诊断为T1a期，直径≤2 cm。由于缺乏足够的长期结果证据，这一类别的病变目前被排除在绝对适应证外。③相对适应证，对于有严重合并症的老年人和高手术风险患者，只要在解释了残留疾病的风险(可能是淋巴结转移的形式)后征得患者的同意，就可以进行内镜切除。因此，当临床情况复杂且不能手术时，ER可以是胃癌治疗的一种选择。

目前，ESD绝对适应证的疗效已被广泛接受，但符合扩大适应证的患者在接受ESD治疗后的疗效在各项研究间仍不一致。如果患者选择得当，扩大适应证也可作为早期胃癌的合理治疗方式。Mejía等[12]对96例早期胃癌患者进行研究发现，ESD术后总生存率为97%，肿瘤疾病特异性生存率为100%，无复发生存率为97%。同样，Choi等[13]的研究表明，早期胃癌ESD绝对适应证与扩大适应证的整体切除率相似，但治愈切除率和局部复发率优于扩大适应证。而Kosaka等[14]的单中心研究表明，不管是整体切除率，还是治愈切除率和局部复发率，绝对适应证均优于扩大适应证。Peng等[15]的Meta分析也证实了这一点，他们在对13项研究进行整理分析后发现，尽管扩大适应证组与更不利的短期结果相关，但扩大适应证组的长期死亡率与绝对适应证组差异无统计学意义。综上可知，ESD治疗早期胃癌的整体疗效比较理想，但其绝对适应证对较扩大适应证的疗效优势仍有待进一步研究。

在预后方面，ESD治疗早期胃癌后患者的5年生存率高。Kim等[16]对257例早期胃癌患者采用ESD进行治疗发现，患者的5年总生存率和无复发生存率分别为97.0%和94.8%。Suzuki等[17]的研究还发现，在5年特异性生存率方面，ESD的绝对适应证和扩大适应证之间并无明显差别。可见，ESD在早期胃癌的根治性切除后显示了良好的预后，可能是符合根治性内镜切除标准的早期胃癌的一种可接受的治疗选择。

2 胃切除术

2.1根治性手术 对于临床分期为cT1期且存在淋巴结转移(N+)的胃癌和无论有无淋巴结转移的T2～T4a期，以及不存在远处转移的胃癌，其主要治疗方式为手术切除，且在围手术期前后或新辅助化疗术中进行适当的淋巴结切除术和(或)辅助化疗。

外科手术是为了对胃癌患者进行局部根治性胃切除，日本胃癌治疗指南[7，11]指出，根治性的胃切除术包括标准胃切除术、非标准胃切除术。标准胃切除术为远端胃切除术(包括切除至少2/3的胃，进行D2淋巴结清扫并将近端胃与小肠吻合)或食管与小肠吻合的全胃切除术。非标准胃切除术中，胃切除和(或)淋巴结切除术的范围根据肿瘤分期而改变，它包括改良根治术和扩大根治术。与标准胃切除术相比，改良根治术的胃切除和(或)淋巴结切除范围减小(D1、D1+等)，而扩大根治术的切除范围包括：①胃切除联合邻近受累器官切除；②胃切除术伴淋巴结切除术超过D2。

在根治性胃癌手术中，关于网膜是否切除一直存在争议。日本胃癌治疗指南[11]指出，对于T3期或更深层的肿瘤，切除大网膜通常需与标准的根治性胃切除术相结合；对于T1/T2期肿瘤，可保留距胃网膜动脉3 cm以上的大网膜；而对穿透后胃壁浆膜的胃癌必须要行黏液囊切除术，其目的是清除大网膜腔内的显微肿瘤残余。Fujita等[18]在对210例cT2～T3期胃腺癌患者进行研究后发现，切除组与未切除组的总发病率和死亡率相同，但两组患者的3年总生存率比较差异有统计学意义；且与切除组相比，未切除组有更多的腹膜复发。因此，他们认为网膜切除术可以提高生存率，在未获得更明确的高质量数据之前，不应将其作为无效手术而放弃。然而，Kurokawa等[19]对日本57家医院的1 204例患者进行随机对照研究发现，未切除组和切除组患者的5年总生存率相似，但两组患者的3～4级手术并发症发生率和死亡率比较差异有统计学意义。所以，他们建议对于可切除的cT3～T4a期胃癌，D2切除+网膜切除术应作为标准术式。

2.2非根治性手术 对于晚期伴有转移的胃癌患者，在不能进行根治手术的情况下，可行非根治性手术。根据手术目的不同，可分为姑息性手术和减容手术。对于晚期/转移性胃癌患者考虑可能出现出血或梗阻等严重症状，可以采用手术缓解症状，根据原发肿瘤的可切除性和(或)手术风险选择姑息性胃切除术或胃空肠吻合术。但对于晚期转移性胃癌患者能否从姑息性手术中获益仍存在争议。Liang等[20]的研究表明，化疗联合胃癌姑息切除术可能是治疗转移性胃癌更有效的方法。Ptok等[21]对国际抗癌联盟在2007—2009年发表的687例转移性胃癌数据进行分析发现，姑息性手术切除对转移性胃癌患者预后有明显益处。Chang等[22]的回顾性研究也表明，采用姑息性手术切除联合化疗治疗转移性胃癌可提高生存率，特别是当转移仅局限于一个部位时。然而，Franciosi等[23]的研究证明姑息治疗在改善晚期胃癌患者3个月生活质量方面并无明显益处。同样Thrumurthy等[24]也发现，尽管在各种非随机研究中，姑息性手术均显示出显著的生存和生活质量获益，但相对伴或不伴靶向药物的姑息化疗，目前尚无高质量的数据证明姑息性手术可以作为不可治愈胃癌的一线治疗标准。

减容手术是指当患者有无法手术切除的肝转移、腹膜转移等不可治愈因素，但无出血、梗阻等肿瘤相关危险时可以进行的胃切除术。它的目的是通过减小肿瘤体积来延长生存期或延迟症状的出现。吴涛[25]的研究表明，胃减容术并不能给转移性胃癌患者带来任何生存获益。Fujitani等[26]的研究也强调，减容手术并不能给晚期转移性胃癌患者的生存带来益处。因此，日本胃癌治疗指南第5版强烈建议外科医师不要再进行这类手术[11]。

3 淋巴结切除术

尽管以全胃切除术或远端胃切除术的形式对胃的发病部位进行完整的外科切除很常见，但是对于最合适的淋巴结清扫范围存在争议。东南亚(包括日韩)和我国的外科医师赞成扩大淋巴结切除术，因为可以更好地控制疾病的局部进展。然而，西方国家的外科医师认为扩大的淋巴结切除术与显著的发病率和死亡率有关，且不能获得显著的生存益处[11]。

3.1胃区域淋巴结定义及淋巴结D切除的范围 根据日本胃癌治疗指南第3版[27]，胃的淋巴是通过淋巴管进行引流，并通过区域淋巴结进行过滤。胃的周围淋巴结包括1～20组和110、111和112三组，其中1～12组和14v组淋巴结(肠系膜上静脉根部淋巴结)被认为是为区域淋巴结，其余组均被认为是远处淋巴结。但19、20、110、111组淋巴结在肿瘤侵犯食管时被认为是区域淋巴结。为了确定胃周淋巴结状态，需要记录每个淋巴结组的淋巴结总数和受累淋巴结数。当在原发性肿瘤的淋巴引流区域发现有淋巴结转移时，在N分期中将其记录为转移性淋巴结。淋巴结转移(N分期)的分期如下：①NX期，不能评估区域淋巴结；②N0期，无区域淋巴结转移；③N1期，1～2枚区域淋巴结转移；④N2期，3～6枚区域淋巴结转移；⑤N3期，7枚及以上区域淋巴结转移；⑥N3a期，7～15枚区域淋巴结转移；⑦N3b期，16枚及以上区域淋巴结转移。

基于上述淋巴结的分组与分期，日本胃癌协会于2018年发布了日本胃癌治疗指南[11]的最新版(第5版)，其中根据胃切除术的类型提供了淋巴结切除的具体范围。

3.2淋巴结清扫的适应证 对于不符合内镜治疗绝对适应证和扩大适应证的cT1a期早期胃癌，和cT1bN0期分化型及病变直径在1.5 cm及以下的早期胃癌，需行D1淋巴结切除术。除上述情况外，cT1N0期的其他早期胃癌需行D1+淋巴结切除术[11]。

目前认为，对于大多数进展期胃癌，最合适的治疗方法是根治性切除+淋巴结切除术，对于有根治可能的cT2～T4期和cT1N+期胃癌，D2淋巴结切除术是可行的[11]。然而，对于D2切除的必要性，国际上仍存在广泛争议。一项多中心随机试验对711例接受D1或D2切除术的患者进行长达15年的随访研究后发现，D1组的胃癌相关死亡率显著高于D2组，而其他原因导致的死亡率两组差异无统计学意义[28]。然而，Cuschieri等[29]的前瞻性随机对照试验表明，与标准D1胃切除术相比，D2淋巴结清扫术会出现更高的术后院内死亡率和总体发病率。同样，另一项由Cuschieri等[30]进行的研究发现，两组患者的5年总生存率、无复发生存率相似，施行D2切除术的胃癌患者并未较D1切除术胃癌患者表现出生存优势。Seevaratnam等[31]对5项随机试验，共1 642例患者进行Meta分析发现，未行脾脏、胰腺切除术的D2患者及T3/T4期肿瘤患者的生存率均有升高趋势。Jiang等[32]的Meta分析也表明，接受D2清扫但不切除脾脏或胰腺的患者胃癌相关死亡率降低。

D2+淋巴结切除术是指胃切除术伴有D2以外的扩大淋巴结切除术，为非标准的胃切除术，但D2+的切除标准仍存在争议，主要为以下三组淋巴结的清扫：①对于侵犯大弯侧的近端胃癌，切除10组淋巴结(脾门淋巴结)，伴或不伴脾切除术 (D2+10组)。晚期近端胃癌行全胃切除术时，如果肿瘤未累及大弯侧，应保留脾脏。肿瘤侵犯大弯侧淋巴结时，脾切除术的作用尚不明确[11]。2020年，中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)胃癌治疗指南也表示，针对T1、T2期的胃癌患者不需要特意进行脾门淋巴结的清扫，而对于TNM分期晚、肿瘤直径>6 cm，且位于大弯侧的胃癌患者，因脾门淋巴结转移率较高，所以可以行脾门淋巴结清扫[33]。但不推荐以清扫淋巴结为目的的预防性脾切除，因为联合脾切除的胃癌根治术并不能导致更好的远期生存率，且会增加术后病死率及并发症的发生率。2020年的NCCN指南也表示，除非发现脾脏受累或广泛的脾门淋巴结转移，否则不需要常规脾切除术[8]。②14v组淋巴结(肠系膜上静脉淋巴结)切除可用于治疗远端并转移至6组淋巴结的胃癌(D2+14v组淋巴结)。但2020年的CSCO胃癌治疗指南[33]认为，尽管日本胃癌诊治指南已经不再将14v组淋巴结清扫作为常规D2清扫的范围，但仍有研究人员观察到14v组淋巴结转移患者因D2+14v组淋巴结清扫术而获益，因此不能否认14v组淋巴结清扫的作用。梁月祥等[34]研究发现，14v组淋巴结转移和未转移患者的5年生存率分别为8.3%(2/24)和37.8%(40/107)；多因素分析显示，14v组淋巴结转移是进展期胃癌D2淋巴结清扫术后的独立预后因素。Liang和Deng[35]的研究也表明，对于有明显转移到6组淋巴结的胃癌，D2+14v组淋巴结切除术可能是一种可行的选择，这与胃癌患者的生存显著相关。此外，Eom等[36]的研究发现，14v组淋巴结转移发生率为5.0%(83/1 661)，14vD+组和14vD-组的发病率和死亡率比较差异无统计学意义，而14vD-组患者的局部复发率较高。而鲁伟群等[37]的研究表明，14v组淋巴结清扫并不能改善局部进展期远端胃癌患者的整体生存。张伟国等[38]也认为，分期较晚患者行14v组淋巴结清扫难以获得较满意的预后。③对于存在淋巴结广泛转移的胃癌患者，在接受新辅助化疗后，行D2+16组淋巴结(腹主动脉淋巴结)清扫很有必要[11]。但2020年的CSCO胃癌治疗指南指出，对于进展期胃癌患者，进行预防性的腹主动脉旁淋巴结清扫并不能提高患者的远期生存率[33]。上述观点与Sasako等[39]的研究结果一致。同时，何晓生等[40]的Meta分析也显示，腹主动脉旁淋巴结清扫术后并发症总发生率升高，且不能降低术后复发率、提高生存率。但王昕宇等[41]的研究发现，仅对腹主动脉旁淋巴结转移可能性高的进展期胃癌患者，腹主动脉旁淋巴结清扫术会是一个好的选择。赵德玲[42]的研究也表明，D2+16组淋巴结(腹主动脉旁淋巴结)清扫术在治疗进展期胃癌时效果显著，且手术时间短，淋巴结清扫个数多，生存率和无瘤生存率高，并发症发生率低。

4 腹腔镜与机器人手术

为了减少胃癌术后并发症发生和加速患者术后恢复，人们一直在进行着不懈的努力和探索。目前，腹腔镜胃切除术已成为一种除传统开腹胃切除术外的新选择。与传统开腹手术相比，腹腔镜手术具有术中出血量少、患者术后疼痛轻、术后恢复快、肠道功能恢复早、住院时间缩短等优势[43]。

日本胃癌治疗指南认为，腹腔镜手术可作为通过远端胃切除术切除治疗的早期胃癌的一种选择[11]。同样，CSCO指南[33]和NCCN指南[8]也认为与开腹手术相比，采用腹腔镜下远端胃切除术治疗cT1N0期和cT1N1期胃癌，其安全性和长期预后无明显优势。对于有淋巴结转移危险因素的早期胃癌的研究表明，与开放远端胃切除术相比，腹腔镜下远端胃切除术患者的总生存率提高，且创面并发症更少[44]。与Katai等[45]的Ⅲ期临床试验结论相同。

目前，关于腹腔镜下全胃或近端胃切除术治疗早期胃癌的疗效尚缺乏大型前瞻性研究证据支持。Hyung等[46]的多中心前瞻性Ⅱ期临床研究发现，开放全胃切除术与腹腔镜术的发病率比较差异无统计学意义。Katai等[47]也研究显示，腹腔镜全胃切除术和近端胃切除术治疗早期胃癌的安全性与开放手术相当。但目前关于对早期胃癌进行腹腔镜近端或全胃切除的远期疗效尚未证实，需进一步探索。

对于局部进展期(T2～T4a期)胃癌，CSCO指南[33]和NCCN指南[8]的观点相同，且传统开放手术与腹腔镜下远端胃切除术的长期预后相似。Lee等[48]研究发现，与开放手术相比，局部进展期胃癌患者施行腹腔镜下远端胃切除联合D2淋巴结切除术具有并发症发生率低、恢复快、疼痛少等优点，并认为腹腔镜手术对于进展期胃癌患者是安全且技术上可行的方法。Malczak等[49]的Meta分析发现，腹腔镜手术与开放手术在手术持续时间、吻合口瘘、手术部位感染、心脏并发症、肺部并发症或淋巴结清扫数量方面比较差异无统计学意义，且腹腔镜D2全胃切除术不会增加发病率，有更短的住院时间。一项大规模病例对照和病例匹配的多中心研究也表明，除接受腹腔镜手术的ⅠA期胃癌患者的总生存率增加外，其余各个分期胃癌患者的总生存率、无复发生存率和疾病特异性生存率无明显差异；在使用倾向评分系统进行匹配后，各期胃癌患者的总生存率、疾病特异性生存率和无复发生存率比较差异均无统计学意义[50]。因此，他们认为腹腔镜胃癌切除术与开放胃癌切除术的长期预后相当。Pisarska等[51]也认为，腹腔镜切除与术后增强恢复联合应用于胃癌患者是可行的，并可获得良好的临床效果。一项回顾性研究表明，腹腔镜和开腹手术患者在生存率、复发率等方面差异无统计学意义[52]。然而，大多数研究的观察时间均不足5年，且前瞻性研究规模较小，因此腹腔镜与开放手术的远期疗效仍需进一步验证。

机器人腹腔镜胃切除术，因增强了灵活性和三维高分辨率视觉，越来越受广大外科医师的欢迎，但截至目前尚未有研究发现机器人手术疗效优于传统腹腔镜手术。Hoshino等[53]研究发现，与腹腔镜手术相比，机器人手术后患者恢复进食的时间短，但机器人手术并没有缩短肠道功能的恢复时间和住院时间，也没有降低中转开腹的发生率、癌症复发率和术后并发症发生率；此外，机器人手术也没有提高总生存率或无病生存率。Shin等[54]的倾向性匹配研究也表明，接受机器人与腹腔镜手术治疗患者的5年总生存率和5年无复发生存率比较差异均无统计学意义。因此，机器人手术的优势和价值还需更多研究探索。

5 结 语

虽然胃癌的治疗方式越来越多样化，但手术治疗仍是胃癌的主要治疗方式。早期胃癌在进行治疗方式选择时，应该根据具体的淋巴结转移情况而定，对于没有淋巴结转移且符合内镜治疗的绝对适应证和扩大适应证的早期胃癌患者,内镜治疗是一个很好的选择；而当发生淋巴结转移，或不符合内镜治疗的绝对和扩大适应证时，外科医师应该根据患者的实际情况选择开腹手术或者腹腔镜手术。关于进展期胃癌患者治疗争议的焦点主要为淋巴结清扫范围以及网膜切除与否，尽管胃切除术+D1、D2淋巴结清扫术的优势已经被广泛认可，但外科医师仍需根据患者的实际情况选择最佳的治疗方式，而关于D2+手术的利弊还需更多临床研究进一步探索。腹腔镜手术和机器人手术是新兴的胃癌手术方式，相对于开放手术，腹腔镜手术在短期疗效方面的优势已被认可，但长期疗效及预后还需要进一步验证。相信随着技术的不断进步，未来胃癌手术的方式将会越来越完善，从而极大地改善胃癌治疗效果。