临床药师在阿奇霉素致QT间期延长不良反应中的实 践 与 分 析

蔡柔荧,郑 琛,林梅玉,刘 琴,张 良,林 魁

(1.福建医科大学药学院,福建 福州 350003；2.福建省老年医院药剂科，福建 福州 350003)

阿奇霉素是一种半合成的大环内酯类抗菌药物，通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用，临床用于敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤与软组织感染等。但伴随着阿奇霉素在临床的大范围应用，其不良反应的报道也日益增加，FDA曾于2012年3月15日就阿奇霉素的安全性发出警告[1]，声称该药有发生QT间期延长或尖端扭转型室速(TDP)的风险。现分析临床药师在临床实践过程中遇到的一例急性冠脉综合征(ACS)伴肺部感染患者使用阿奇霉素导致QT间期延长的病例，以期为临床合理用药提供参考。

1 临床资料

患者，男性，69岁。因“晕厥伴发热一天”收入院。诊断为“急性冠脉综合征(KillipⅠ级)、支气管扩张、肺部感染”，患者有青霉素、克林霉素、头孢类过敏史。

入院查体：T 37.5℃，HR 67次/分，呼吸19次/分，BP 121/78mmHg。神清，气平，无贫血貌，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心浊音界大致正常，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

实验室检查：WBC 15.95×109/L，N% 79%，CRP 70.11mg/mL；TnI 1.19ng/mL，CK-MB 8.7ng/mL，MyO 51.8ng/mL，BNP 162pg/mL。心电图(ECG)示窦律，HR 78次/分，V1-V3导联ST段抬高，V2、V3导联可见病理性q波，QT间期340ms，QTc间期374ms。胸部CT示右肺下叶支气管扩张伴感染。心脏彩超示各房室腔内径正常，LVEF 63%。

主要治疗经过：入院后予阿司匹林肠溶片100mg，qd、替格瑞洛片90mg，bid，美托洛尔缓释片47.5mg，qd、硝酸甘油持续静脉滴注，阿托伐他汀钙片20mg，qn，注射用阿奇霉素0.5g，qd，ivgtt治疗。治疗第二日，ECG示窦律，律齐，HR 83次/分，QT间期412ms，QTc间期452ms。临床药师考虑，患者QTc间期较前有所增加，不能排除由阿奇霉素所致，应引起重视，建议医师，若患者QTc间期进一步延长需考虑停用该药，医师采纳。治疗第三日，患者晨起突发胸闷，面色苍白，烦躁，心电监护示HR 43次/分，为交界性逸搏，急查ECG示QT间期528ms，QTc间期475ms，予吗啡镇静，阿托品提高心率，给药后HR恢复至 83次/分，复查ECG示窦律，QT间期472ms，QTc间期511ms。半小时后患者HR 200次/分，心电监护示室速，急查电解质血钾4.5mmol/L，复律后，HR恢复至89次/分。临床药师建议医师停止使用阿奇霉素，停药后第二日患者HR 75次/分，复查ECG，QT间期434ms，QTc间期463ms。停药后第三日，患者HR 66次/分，QT间期436 ms，QTc间期449ms，患者未再发生QT间期延长。

2 分析与讨论

2.1 阿奇霉素致QT间期延长的关联性评价

心电图上QT间期是指从QRS波起点至T波终点的持续时间，反映了心室除极与复极的总时间。QT间期的长短和心率快慢有关，为消除心率对QT间期的影响，通常用校正的QT间期(corrected QT interval, QTc)来表示，也就是QTc间期[2]。美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会基金会(ACCA)推荐[3]QTc间期正常值男性为470ms, 女性为480ms；不论男女，QTc>500ms均属明显异常。

QT间期延长综合征，又叫长QT间期综合征(LQTS)是一种心室复极时程延长、不均一性增大的疾病[4]。临床上将QT间期延长综合征分为先天性和获得性，患者入院时QTc间期正常，可排除先天性因素，而获得性的长QT间期综合征通常是由心脏疾病、代谢异常或药物等因素引起，其中药物因素最为常见。根据《获得性长QT间期综合征的防治建议》[4]，该患者具有导致QT间期延长的危险因素：该患者确诊急性冠脉综合征，心肌缺血，心肌酶升高，ECG相应改变。回顾其病史，入院时ECG示窦律，HR 78次/分，QTc374ms，查阅其初始治疗药物包括阿司匹林、美托洛尔、阿奇霉素、替格瑞洛、阿托伐他汀、硝酸甘油，其中除阿奇霉素外，其他药物均无相关不良反应报道，且不存在药物相互作用及患者代谢器官功能障碍。因此，根据ADR关联性评价原则：①患者入院时，ECG示窦律，HR 78次/分，QTc间期374ms，予阿奇霉素后第一日，QTc间期延长至452ms，第二日QTc间期进一步延长至475ms，超过正常上限。患者出现交界性逸搏，予阿托品0.5mg后，心率较前有所提高，但QTc间期继续延长至511ms，之后发生室速。基于此，阿奇霉素的应用与QT间期延长呈明显时间相关性;②阿奇霉素药品说明书及相关文献提示，QT间期延长是其已知悉的不良反应类型；③停用阿奇霉素次日复查心电图，结果显示其 QTc间期逐渐恢复至正常；④患者住院期间未再用阿奇霉素；⑤其QT间期延长不可以合并用药产生的反应、病情发展及其他治疗带来的影响予以解释，根据ADR相关性评定标准Naranjo 评分法，该不良反应关联性评价得分为7分，由此可知该患者出现QTc间期延长很可能是因阿奇霉素而导致的。

2.2 大环内酯类抗菌药物致QT间期延长的机制与高危因素

阿奇霉素是一种具有15元氮环的大环内酯类抗菌药物，具有广谱抗菌活性，应用前不需要进行皮试，安全性较高，因而被临床广泛应用。近年来，屡有文献报道静脉或口服应用大环内酯类抗菌药会引起心脏毒性，其中报道最多的品种是红霉素，用药后出现QT间期延长甚至尖端扭转型室速(TDP)，部分患者发生心源性猝死；阿奇霉素相关报道相对较少，Tilelli曾报道一名9个月的婴儿，静脉应用阿奇霉素后QT间期延长至620ms，发生心动过缓和完全性房室传导阻滞；Russo曾报道一名65岁男性，因口服阿奇霉素0.5g出现QT间期延长但未发生TDP。

大环内酯类抗菌药物延长QT间期的主要机制为抑制延迟整流钾电流(IKr), 这是心肌细胞3期复极的重要离子流，由基因hERG编码，该基因的功能缺失可阻滞心肌细胞外向电流，进而明显延迟心脏复极化，引起QT间期延长。

大环内酯类抗菌药物引起QT间期延长，甚至诱发TDP的危险因素有：①女性；②高龄(尤其年龄>65岁的更易发生)；③心脏相关基础疾病；④基础QTc间期≥450ms；⑤电解质紊乱(尤其是低血钾症)；⑥同时使用能引起QT间期延长的其他药物；⑦脓毒血症；⑧用药后QTc间期延长>60ms；⑨可能的遗传倾向。根据QTc间期延长危险因素评分表，该患者危险因素评分为6分，属于中危人群。

2.3 大环内酯类抗菌药物致QT间期延长的药学监护

通过FDA对阿奇霉素的安全警告和已有的文献报道，可知大环内酯类药物尤其是阿奇霉素可能导致QT间期延长甚至诱发TDP，要给予高度重视。本例患者存在心脏基础疾病，应用阿奇霉素后产生QT间期延长，因此笔者认为对存在心脏基础疾病患者，应用可能引起QT间期延长的大环内酯类抗菌药物时应进行监护：①在用药前应评估有无高危因素，是否有必要使用该类药物；若确有必要使用，要避免使用其他会导致QT间期延长的相关药物。②关注药物相互作用，大环内酯类抗菌药物既是CYP3A4酶的底物，又可抑制CYP3A4酶，此类药物对CYP3A4酶抑制作用的强度依次为克拉霉素>红霉素>罗红霉素>地红霉素>阿奇霉素。若与强效CYP3A4抑制剂合用时，血药浓度会急剧升高，更易引发心脏毒性，发生QT间期延长甚至是致死性TDP。③用药过程中要关注监测心电图(尤其是QTc间期)，一旦出现QTc间期>500ms，要马上停用能使QT间期延长的相关药物；④注意监测血清电解质水平(尤其是K+、Mg2+、Ca2+浓度)、肝肾功能等；若出现低镁血症或低钾血症，要迅速纠正；若肝肾功能出现异常，也应加强监护。⑤临床药师要充分发挥自身专业优势，实施全程化药学监护，实时监测药品不良反应，善于查找并发现问题，加强同医师的沟通与合作，在治疗有效的同时，充分保障患者的用药安全。

3 总结与体会

本病例为一例ACS伴肺部感染患者应用阿奇霉素致QT间期延长的案例。阿奇霉素是临床常用的抗菌药，安全性较好，然而对于存在QT间期延长高危因素的患者，尤其存在心脏基础疾病者，在药物选用上应更为谨慎，若使用该类药物，应密切监测QT间期，防止心律失常的发生。作为一名临床药师，应根据患者个体情况进行用药监护，保障临床用药的有效性与安全性。