甲状旁腺激素激动剂特立帕肽治疗糖皮质激素性骨质疏松症的临床研究

于 兵，丁秀荣，张 勇

0 引言

骨质疏松症是以骨量减少、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨代谢疾病。糖皮质激素性骨质疏松症是由糖皮质激素引起的骨质丢失，是临床上常见的药源性骨质疏松[1]。当前，治疗骨质疏松症的药物包括促进骨形成药物、抑制骨吸收药物和兼具上述两种作用机制的药物[2]。甲状旁腺激素激动剂-特立帕肽(Tripatide,TPTD)，即重组人甲状旁腺激素(1-34)，是首个用于治疗骨质疏松症的促进骨形成药物，该药物可能直接促进骨形成，强化骨结构[3]。本研究应用TPTD治疗糖皮质激素性骨质疏松症，观察其临床疗效，并探究TPTD对机体骨代谢关键因子的影响，阐明TPTD治疗骨质疏松症的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 病例来源：辽宁省盘锦市中心医院内分泌科。将 2018 年 11 月至2020 年 9 月经内分泌科医生确诊为糖皮质激素性骨质疏松症的106例患者纳入研究。糖皮质激素性骨质疏松症诊断依据：有长期使用糖皮质激素的病史，符合骨质疏松症诊断标准，主要的诊断指标包括骨生化测定、骨形态学检查和骨密度测定。排除标准：①患有严重的心脑血管疾病、感染及恶性肿瘤；②对多种药物过敏或过敏体质；③妊娠、哺乳期的女性；④无法对其进行安全性及有效性评价的病例；⑤病情危重，威胁生命的病例。本研究经我院伦理审查，患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 依据随机数字表法将106例患者分为对照组和治疗组，各53例。对照组给予普通钙剂(碳酸钙D3，惠氏制药有限公司，国药准字 H10950029)，600 mg/d，口服；治疗组应用TPTD注射液(规格80 μg/2.4 ml，美国礼来公司，注册证号 S20150025)，20 μg/d，皮下注射。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 临床评价指标 ①临床疗效：与治疗前比较，血钙、25-羟维生素D、血磷、碱性磷酸酶及甲状旁腺激素等指标基本恢复至正常范围，骨密度提高，无疼痛为显效；与治疗前比较，血钙、25-羟维生素D、血磷、碱性磷酸酶及甲状旁腺激素等指标得到改善但未达正常水平，骨密度未下降，疼痛减轻为有效；与治疗前比较，骨密度、各项生化指标及疼痛感没有好转为无效。②生化指标：治疗后，记录两组25-羟维生素D、血磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素及髋骨骨密度，并进行对比。

2 结果

2.1 一般资料 106例中，对照组男 23 例，女30例，年龄 37～57 岁，平均年龄(42.54±7.53)岁，病程1～12 年，平均病程(8.37±2.55)年；治疗组男 25 例，女 28 例，年龄 26～58 岁，平均年龄(43.47±4.56)岁，病程 1～13 年，平均病程(8.82±1.32)年。比较两组患者的性别、年龄及临床骨代谢生化指标等资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表 1。

表1 治疗前两组患者临床骨代谢生化指标及骨密度比较

2.2 TPTD临床治疗效果 经过6个月的治疗，治疗组的临床治疗总有效率为86.79 %，明显高于对照组(71.70 %)(P<0.05)，见表 2。

表2 两组患者临床治疗效果比较 [例(%)]

2.3 TPTD对临床骨代谢生化指标的影响 治疗6个月后，治疗组患者的髋骨骨密度大于对照组(P<0.05)；治疗组患者的血钙、维生素D和碱性磷酸酶等骨代谢指标较对照组显著升高(P<0.05)，而血磷和甲状旁腺激素低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗6个月后两组患者骨代谢生化指标及骨密度比较

3 讨论

长期使用糖皮质激素可能打破骨重建的平衡，超过10%的患者会发生骨折，且骨折风险在绝经后妇女和老年男性中明显增加。同时，糖皮质激素可抑制骨质形成[4]。TPTD是重组人甲状旁腺激素N端1～34片段，小剂量、间歇使用可刺激成骨细胞活性，促进骨形成[5]。同时，TPTD可以降低老年女性骨折的发生率[6]。有研究发现，接受TPTD治疗的患者腰椎中骨小梁体积显著提高[7]。与接受利塞膦酸盐治疗的受试者相比，接受TPTD治疗的受试者骨折发生率更低[8]。本研究观察了53例采用TPTD治疗糖皮质激素性骨质疏松症患者的疗效，发现TPTD也能有效促进中国人群髋骨骨密度，参与调节血钙水平，降低血磷，且TPTD治疗组患者的总有效率明显高于钙剂治疗组，表明TPTD短期内应用于糖皮质激素性骨质疏松症的治疗是安全、有效的。本研究中，TPTD干预6个月后，治疗组的血钙、总维生素D、血磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素等生化指标，骨密度均较单纯补钙治疗显著改善，临床治疗效果显著。另外，在整个治疗期间对照组及治疗组的患者均未发生明显的不良反应，碳酸钙D3和TPTD治疗方案治疗效果良好，并且用药安全。

甲状旁腺激素受体有2种亚型，包括主要位于骨骼和肾脏 (肾小管) 中的Ⅰ型受体和主要位于脑和胰腺中的Ⅱ型受体[9]。甲状旁腺激素与Ⅰ型受体结合，激活PKC和PKA等信号通路，启动骨合成和分解的生物学效应[10]。甲状旁腺激素对骨骼合成代谢发挥正向调控作用，减少成骨细胞的凋亡，从而使成骨细胞数量增加[11]。Chiba等[12]研究发现，TPTD治疗6个月时，79.0%的原发性骨质疏松症患者的腰椎骨密度增加了3.2%，而40.3%的患者骨密度增加超过5%；Kim等[13]研究认为，预防腰椎融合术后螺钉局部骨质疏松，需服用TPTD 6个月以上，停用TPTD治疗后，TPTD的骨形成刺激作用可能逐渐消失。关于特立帕肽与鲑降钙素治疗绝经骨质疏松症患者的疗效研究显示，TPTD治疗6个月以上，患者骨密度明显增加[14]。Tanaka等[15]研究表明，TPTD和阿仑膦酸钠分别治疗72周时，患者腰椎骨密度分别增加5.09 %和4.04 %(P<0.05)，而TPTD治疗骨质疏松，患者的骨形成标志物随着时间的推移而增加。本研究发现，53例糖皮质激素性骨质疏松症患者接受TPTD与碳酸钙D3治疗6个月时，髋骨骨密度明显升高，血清碱性磷酸酶也明显增高，表明作为重组人甲状旁腺激素，TPTD可以促进骨形成，发挥合成骨代谢正向调控作用。

综上所述，短期应用TPTD对糖皮质激素引起的骨质疏松症具有良好的临床治疗效果，对骨密度和骨代谢有显著的调节作用。TPTD在我国上市时间短，尚无法收集大样本及长期的临床数据进行研究，TPTD的长期疗效及对骨折风险的影响，仍有待进一步研究证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。