非布司他联合水化对伴有高尿酸的冠心病患者造影剂肾病的预防作用

何兆辉，马 光，李 敏，孙蓬阁，夏振华，滕 伟

0 引言

随着介入技术在临床的广泛开展，造影剂应用引起的造影剂肾病(Contrast-induced nephropathy，CIN)的发病率也随之升高，造影剂肾病又称造影剂相关性肾功能损伤，是医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因[1-2]。高尿酸血症、2型糖尿病、心力衰竭以及慢性肾功能不全都是造影剂肾病发生的高危因素[3-4]。目前，减少造影剂的使用剂量、术前或术后进行水化是降低CIN发生率的常用措施。围术期应用药物降低患者CIN的发生率具有临床意义。Meta分析显示，别嘌呤醇联合水化较单纯水化不仅减少CIN的发病率，还减少造影剂对肾功能不全患者的肾功能损伤[5]。别嘌呤醇和非布司他都是黄嘌呤氧化酶抑制剂。本研究考察伴高尿酸血症的冠心病患者应用非布司他联合水化能否比单纯水化患者的CIN发病率低，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2019年1月至2020年6月在河南大学第一附属医院择期行冠状动脉造影(Coronary angiography，CAG)或冠状动脉支架植入(Percutaneous coronary stenting，PCI)的伴有高尿酸血症的冠心病患者。纳入标准：①择期行CAG或PCI的冠心病患者；②尿酸水平≥420 μmol/L。排除标准：①急性ST段抬高心肌梗死需急诊手术；②对造影剂或非布司他过敏；③严重心力衰竭(LVEF<30%)或心源性休克；④围术期服用肾毒性的药物；⑤围术期应用尼可地尔、别嘌呤醇等对肾脏有保护作用的药物。该研究方案上报医院医学伦理委员会并得到批准。

1.2 治疗方法 造影剂均应用碘克沙醇，所有患者术前规律服用瑞舒伐他汀10 mg，每天1次，水化处理：术前2 h以1 ml/(kg>·h)速度静脉滴入生理盐水，直至术后24 h。非布司他联合水化组患者在术前1 d至术后2 d口服非布司他40 mg，每天1次。单纯水化组不服用非布司他。

1.3 观察指标 分别于术前以及术后6 h、48 h采集患者血标本。检测患者术前空腹血肌酐、血尿酸和血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，并在术后6 h测定NGAL，术后48 h测定血尿酸和血肌酐，并计算患者肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平。eGFR根据Cockcroft-Gault公式进行计算。CIN的诊断标准：造影剂应用的48～72 h内出现的肾功能损伤或原有肾功能损伤加重，并除外其他原因引起的急性肾损伤(即造影剂应用48～72 h内血肌酐升高大于44.2 μmol/L或0.5 mg/dl，或较基线升高25%以上)[6]。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 非布司他联合水化组和单纯水化组患者基线资料见表1，两组患者年龄、性别、高血压等合并危险因素、服用药物情况和造影剂用量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 造影剂肾病的发病率 202例患者中出现造影剂肾病21例，其中单纯水化组15例，发生率为14.71%，非布司他联合水化组6例，发生率为6%。非布司他联合水化组造影剂肾病的发病率低于单纯水化组，差异有统计学意义(χ2=4.108，P=0.042)。

2.3 术前及术后肾功能和尿酸的变化 两组患者术前血肌酐、血尿酸、血NGAL和eGFR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。非布司他联合水化组术后6 h的NGAL和术后48 h的血肌酐、血尿酸水平低于单纯水化组，eGFR的水平高于单纯水化组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者术后肾功能指标对比

3 讨论

造影剂造成急性肾损伤的病理生理机制尚未明确，其主要机制包括造影剂的肾小管毒性、肾脏血流动力学改变造成髓质缺氧[7-8]。氧自由基的生成在造影剂肾病的发展过程中起关键作用[9]。氧自由基不仅可以造成肾小管和血管内皮的损伤，还能造成肾髓质缺氧。尿酸是嘌呤代谢的终产物，尿酸升高可能与心血管疾病和肾脏疾病有关[10-11]。黄嘌呤和次黄嘌呤在有氧气的情况下可以生成尿酸并伴有氧自由基的生成。理论上，抑制黄嘌呤氧化酶可以减少尿酸和自由基的生成，从而减轻对肾脏的毒性作用[12]。非布司他在糖尿病肾病和肾缺血再灌注动物中可以减少氧化应激损伤[13-14]。因此，非布司他作用于黄嘌呤氧化酶，可减少氧自由基的生成，从而减轻造影剂引起的肾功能损伤。

研究表明，尿酸水平升高是造影剂肾病的独立危险因素[15]。造影剂使尿酸排泄增加，可能造成尿酸盐结晶致使肾小管损伤。血尿酸升高造成的氧化应激损伤可能与内皮损伤和RAAS激活有关[16-17]。内皮损伤和RASS激活也是造影剂肾病的高危因素。非布司他和别嘌呤醇都是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以减少嘌呤代谢过程中氧自由基的生成，进而减少氧化应激损伤。非布司他对造影剂肾病的保护作用可能与其减少内皮损伤和缺血再灌注损伤有关。

目前，临床上常用的降低造影剂肾病发病率的措施包括减少造影剂的用量、围术期进行水化[18-20]。本研究对所有患者进行规范的水化处理，非布司他联合水化较单纯水化可以减少高尿酸患者术后造影剂肾病的发病率，还能减少术后6 h的NGAL和术后48 h的血肌酐、血尿酸，减缓肾小球滤过率下降。临床上评估肾功能损伤的常用指标是血肌酐、肾小球滤过率，本研究用NGAL评估造影剂引起的急性肾功能损伤，NGAL是近年来反映急性肾损伤的指标。当肾脏缺血或出现损伤时，NGAL在肾小管近曲小管重吸收障碍，导致血液或尿液中的NGAL水平显著升高。术后6 h血清NGAL水平升高较术后48 h肌酐升高和eGFR下降出现得更早，为临床及时治疗急性肾功能损伤提供了更好的参考，其在造影剂肾病早期诊断中有良好的应用前景[21]。

综上所述，非布司他不仅能减少造影剂肾病的发病率，还能降低患者术后血尿酸水平；造影剂肾病可能与造影剂用量、基础肾功能水平、慢性肾功能不全等因素有关。虽然本研究均采用碘克沙醇作为造影剂，但是造影剂的用量及患者伴有的合并症有差异。因此，仍需要更大样本的随机对照试验证实。