生物标志物预测心脏再同步化治疗反应性的研究进展

吴文坚 王齐齐 周冬辰 胡晓晟 刘忠

(浙江大学医学院附属第一医院，浙江 杭州 310003)

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病的终末阶段，是心血管疾病的主要致死原因之一，尽管标准抗HF药物治疗能够减轻心脏负荷，改善心室重塑，提高生活质量，但仍有一部分患者临床症状无明显改善，甚至出现心功能进一步恶化。众多临床试验显示，心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)改善心脏机械收缩不同步，提高射血分数，减轻临床症状，降低住院率和死亡率，CRT已经成为慢性HF非药物治疗的另一种重要治疗方式。然而，即使临床实践中严格按照指南选择患者，仍有30%的患者CRT无反应[1]。因此，寻找有效的CRT反应性预测指标，对于患者临床症状和预后的改善，减轻疾病医疗负担有重要的临床意义。现就近年来对预测CRT反应性的生物标志物研究进行综述，旨在寻找能有效预测CRT反应性并能为治疗决策提供参考的生物标志物，为HF精准治疗提供依据。

1 细胞外基质和纤维化生物标志物

CRT反应最重要的标志之一是心室逆向重塑，这一过程可能涉及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)的周转变化[2]。反映ECM代谢状态的Ⅰ型前胶原羧基端肽(carboxy-terminal propeptide of procollagen type Ⅰ，PⅠCP)、Ⅰ型前胶原氨基端肽(N-terminal propeptides of type Ⅰ procollagens，PⅠNP)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(N-terminal propeptides of type Ⅲ procollagens，PⅢNP)、Ⅰ型胶原羧基端肽(carboxy-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，ⅠCTP/CⅠTP)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、组织金属蛋白酶抑制物[3]，以及与HF、心肌纤维化密切相关的Gal-3[4]等在外周循环的含量，可作为无创性检测指标提供心肌重构的量化信息，并可能预测CRT反应性。

Massoullie等[5]在一项前瞻性研究中入选60例HF患者，发现PⅠNP及ⅠCTP的基线浓度在CRT反应者与无反应者之间无显著性差异，另外，与无反应者相比，CRT反应者基线PⅠCP、PⅢNP的浓度明显较低(P<0.05)，多因素分析显示PⅠCP ≤163 ng/mL是CRT反应性的独立预测因子，而PⅢNP则不能预测CRT反应性。Sokal等[6]在研究ECM标志物(PⅠNP、PⅢNP、MMP-2和MMP-9)与CRT反应性及临床预后关系时，却得出了相反的结论。该研究纳入了74例CRT患者，结果显示较低的PⅢNP是CRT反应性的独立预测因素，并可独立预测全因死亡率和主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)，而PⅠNP、MMP-2和MMP-9与CRT反应性以及临床预后均无关。Lopez-Andres等[2]在CARE-HF临床试验的子研究中，分析了ECM标志物在CRT反应性及远期临床结局中的预测价值，结果显示PⅠNP、PⅢNP、ⅠCTP以及MMP-1均不能预测CRT反应性，但是较高的PⅢNP以及低水平的MMP-1与长期心血管不良结局有关，部分支持了Massoullie等[5]的结论。考虑到这些研究样本量较小，其实用性需要大样本的研究证实。

Gal-3是一种多功能的β-半乳糖蛋白，在炎症、组织修复、纤维化及心室重塑中起着重要作用，是HF的重要标志之一[4]。在CARE-HF临床试验的子研究中，研究者发现Gal-3不能预测CRT反应性，但是多因素分析表明Gal-3>30 ng/mL与死亡及HF住院有关(P=0.004)[2]。Andre等[7]的研究结果却与之相反，他们严格依据指南选入61例植入CRT的HF患者，结果显示Gal-3>22 ng/mL是CRT无反应及长期预后的独立预测因子。

总之，现有的数据表明ECM和纤维化标志物在预测CRT反应性方面存在互相矛盾的结果，需要大样本的前瞻性研究来阐明和确定这些标志物在CRT反应性预测中的作用。但是PⅢNP、Gal-3在预测CRT术后的远期预后方面却显示出较为一致的结论，这提示在临床实践中可以通过检测这些生物标志物评估患者的预后情况。

2 神经激素生物标志物

脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是HF诊断和预后评估的重要生物标志物[8]。

在此基础上，学者们对其预测CRT反应性的价值进行了研究。现有的基线BNP或NT-proBNP预测CRT反应性的证据尚存在争议。一些学者研究发现术前BNP是CRT反应性的独立预测因子[9]。此外，有学者研究发现基线NT-proBNP是CRT植入者术后全因死亡率和MACE的独立预测因素[6]。但也有研究并未显示基线BNP与CRT反应有任何相关性[10]。但是术后BNP或NT-proBNP的变化与CRT反应性的关联得到了较多研究的证实。Debska-Kozlowska等[11]入组46例HF患者，检测术前、术后1个月以及术后3、6和12个月的NT-proBNP浓度，随访期间CRT反应组的NT-proBNP浓度明显降低，结果显示NT-proBNP的降幅与CRT反应性相关，ROC曲线分析中，以NT-proBNP降幅579 pg/mL为截断值，预测CRT反应性的敏感度和特异度分别为75.0%和57.7%。Bakos等[12]对202例植入CRT的HF患者进行3年的随访，得出了相似的结论，研究发现NT-proBNP的降幅与CRT反应性以及心血管不良预后相关。而在一项纳入137例HF患者的前瞻性观察研究中却得出了不同的结论[13]，监测患者术前及术后6个月的NT-proBNP浓度，研究表明NT-proBNP的降幅在CRT反应组与CRT无反应组无显著差异(P=0.37)。

基线BNP或NT-proBNP预测CRT反应性的价值仍存在争议，待大规模的多中心临床研究以进一步明确，但结合现有的研究，动态检测BNP或NT-proBNP浓度的变化应纳入CRT患者随访评估的指标之中，有助于临床医生从客观上评估患者心功能的改善并为进一步治疗提供参考。

3 代谢类生物标志物

代谢组学研究表明，HF患者体内出现了循环代谢产物的异常，这些代谢产物有助于认识HF发生发展过程中的病理生理机制。另外，有学者研究表明HF患者的代谢改变可作为危险分层的评价指标[14-15]。目前HF患者代谢产物和CRT反应之间的关系的研究较少且存在争议。Yang等[16]对32例健康人以及42例植入CRT的HF患者进行前瞻性研究，研究发现HF患者游离脂肪酸、肉碱、β-羟丁酸和胆红素比健康人明显升高，脂质种类在HF患者与健康人之间也出现了异质性改变，此外，他们发现4种磷脂酰胆碱代谢物在CRT反应组与CRT无反应组之间存在显著差别，在ROC曲线分析中，以0.275为最佳截断值，基于这4种磷脂酰胆碱代谢物的预测模型预测CRT反应性的敏感度和特异度分别为83.3%和90.0%。在另一项研究血清代谢物与CRT反应性关系的小样本研究中，在CRT反应组与CRT无反应组之间也观察到不同的代谢物，并根据L-精氨酸和牛磺酸的浓度建立预测模型，以0.343为截点，预测CRT反应性敏感度和特异度分别为88.2%和87.5%[17]。Gong等[18]选入105例HF患者为研究对象，研究发现异亮氨酸、色氨酸和亚油酸的组合也有助于预测CRT反应性。但Padeletti等[19]在一项纳入32例接受CRT治疗的HF患者的前瞻性研究中却得出了相反的结论，他们认为代谢产物不能预测CRT反应性。另外，高尿酸血症是嘌呤代谢异常的反应，被认为是HF患者预后不佳的重要标志，2018年一项研究评估了术前血尿酸水平预测CRT疗效的能力，Perge等[20]纳入129例HF患者，定义术后6个月左室射血分数增加≥15%且无死亡为临床反应，研究显示基线尿酸>386 mmol/L是临床无反应和5年死亡率的独立预测因子。监测循环代谢产物的变化无疑为认识HF病理生理过程以及评估CRT反应性提供了新的视角，目前研究中涉及的大多数代谢标志物在临床使用较少甚至未纳入临床检测体系，需要进一步的大样本量、多中心的前瞻性临床研究证实这些指标的价值，并为其临床广泛应用打下基础。

4 氧化应激类生物标志物

对HF发病机制的研究表明，氧化应激在HF的发生发展中起着重要作用。目前探讨氧化应激相关标志物预测CRT反应性的研究很少。Sunman等[21]对44例CRT患者进行了为期1年的随访，研究显示CRT反应者髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、氧化型低密度脂蛋白等氧化应激标志物较基线显著降低，并发现氧化型低密度脂蛋白是CRT反应性的独立预测因子。另外，Sultan等[22]对53例接受CRT的HF患者进行为期90 d的临床随访，研究发现CRT反应者基线MPO浓度显著高于无反应者，在ROC曲线分析中，MPO≥242 ng/mL预测CRT反应性的敏感度和特异度分别为93.5%和71.4%。为了在术前有效筛选CRT反应者与无反应者，需要其他的指标来补充已经确认的临床参数，氧化应激类生物标志物展现出了一定的价值，但其临床实用性需要大型前瞻性研究来证实。

5 胱抑素C

胱抑素C(cystatin C，CysC)是广泛分布于有核细胞和体液中的一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，不仅是肾功能的标志物，也可预测HF患者心血管事件发生率。已有学者对CysC能否评估CRT疗效进行了研究，一项纳入133例植入CRT的HF患者的前瞻性观察研究结果表明，基线CysC不仅可预测术后MACE，还与6个月后CRT无反应相关，此外，还发现术前和术后连续测量CysC>1 mg/L与CRT无反应、6分钟步行距离减少以及2年MACE相关(P<0.04)[23]。另一项回顾性研究分析了76例患者CRT术前和术后血清CysC浓度和超声心动图各参数的变化[24]，研究发现较低的血清CysC基线水平是预测CRT反应性的独立预测因素(P=0.028)。检测CysC可重复性好，且受研究人员、技术问题等因素的影响较小，有望成为监测慢性HF患者CRT植入效果的可靠、有效的早期生物标志物。现有的研究随访时间短，样本量小，CysC评估CRT远期预后的价值以及研究结果的可靠性均需要未来的前瞻性临床研究进一步验证。

6 总结与展望

笔者从ECM重塑、神经内分泌和氧化应激等方面对预测CRT反应性的生物标志物的证据进行了总结，发现了有希望的候选生物标志物。但目前对于哪种生物标志物是预测CRT反应性的可靠标志物，尚未取得共识。笔者以为与以下局限性有关：首先，如今CRT反应性的定义未达成普遍共识，现有的CRT反应性评价标准包括临床指标、超声心动图指标、心血管事件指标和复合指标等，不同研究中CRT反应性的定义差异较大。其次，现有的研究大多为单中心的小样本研究，未得到大规模多中心研究的验证。再者，非缺血性心肌病与缺血性心肌病在病理生理机制和病理改变上存在较大差异，心肌基质的异质性可能会影响某些预测因子的预测价值。随着精准治疗理念的提出，应用生物标志物判断CRT疗效和预后，有助于为患者选择个体化的治疗决策，并可能成为提高CRT反应率，改善预后的有效途径。未来需要更多大样本、多中心、前瞻性的临床研究来寻找和验证高特异度和敏感度的生物标志物，联合多个生物标志物可能会更准确地预测CRT反应性。

综上所述，关于生物标志物预测CRT反应性的临床研究，虽已经取得一定成果，但依然有诸多问题等待攻克。